Synthèse et caractérisation de particules thermosensibles de poly(N-vinylcaprolactame) par polymérisation en émulsion en utilisant un stabilisant macromoléculaire réactif

Abstract

Résumé : Au cours de cette thèse, deux types de particules thermosensibles de poly(N-vinylcaprolactame) (PVCL) ont été synthétisées par polymérisation en émulsion en utilisant un stabilisant macromoléculaire porteur d'une extrémité réactive. Dans une première partie, un poly(éthylène glycol) fonctionnalisé avec un agent de contrôle de type xanthate a été utilisé en tant qu'agent de transfert macromoléculaire et stabilisant pour la copolymérisation par transfert de chaînes par addition/fragmentation réversible (RAFT) en émulsion de la N-vinylcaprolactame avec un co-monomère hydrophobe, l'acétate de vinyle (VAc). Cette stratégie de synthèse a permis d'aboutir à la formation de particules thermosensibles réticulées de manière physique par l'intermédiaire d'interactions hydrophobes entre les chaînes de copolymères poly(N-vinylcaprolactame-co-acétate de vinyle) constituant le coeur des particules. A notre connaissance, il s'agit du premier exemple de synthèse de copolymères amphiphiles de poly(N-vinylcaprolactame) par polymérisation radicalaire contrôlée en émulsion. Dans une seconde partie, des particules thermosensibles cationiques de poly(N-vinylcaprolactame) réticulées de manière chimique ont été synthétisées. Pour ce faire, plusieurs polymères cationiques porteurs d'une extrémité réactive de type xanthate ont été synthétisés et utilisés par la suite en tant que stabilisants réactifs pour la polymérisation en émulsion de la VCL. L'utilisation de ces polymères cationiques réactifs a permis d'obtenir des microgels cationiques de PVCL stables et monodisperses, à des taux de solides initiaux de 1 à 10 %, plus élevés que ceux généralement reportés pour la production de microgels thermosensibles (¿ 5 %). La faible cytotoxicité des microgels de PVCL synthétisés, leur effective internalisation par des cellules cancéreuses HeLa par un mécanisme d'endocytose clathrine-dépendante ainsi que leur capacité à relarguer de manière durable de la doxorubicine a permis de mettre en évidence le potentiel de ces microgels pour des applications en tant qu'agents de libération de principes actifs anticancéreux.Synthesis and characterization of thermoresponsive poly(N-vinylcaprolactam)-based particlesby emulsion polymerization by using a reactive macromolecular stabilizer. Abstract : Two types of thermoresponsive poly(N-vinylcaprolactam) (PVCL)-based particleswere synthesized by emulsion polymerization by using a reactive macromolecular stabilizer. Ina first part, a xanthate functionalized poly(ethylene glycol) was used as macro-chain transferagent and stabilizer for the reversible addition/fragmentation chain transfer (RAFT) emulsioncopolymerization of VCL with the hydrophobic vinyl acetate co-monomer. This strategyallowed for the synthesis of physically crosslinked thermoresponsive particles by means ofhydrophobic interactions between the poly(N-vinylcaprolactam-co-vinyl acetate) statisticalcopolymer chains of the core. To the best of our knowledge, this is the first example of thesynthesis of PVCL-based amphiphilic copolymers by controlled radical emulsionpolymerization. In a second part, chemically crosslinked cationic PVCL-basedthermoresponsive particles were synthesized. For that purpose, a series of reactive cationicpolymers were synthesized by RAFT/MADIX polymerization and were involved as stabilizersfor the emulsion polymerization of VCL. The use of such reactive stabilizers enabled to producestable monodisperse PVCL-based cationic thermoresponsive microgels, at initial solids contentup to 10 %. Finally, the low cytotoxicity of bare PVCL microgels, the successful microgelinternalization onto HeLa cancer cells by clathrin-dependent endocytosis and the sustainedrelease of doxorubicin from the microgels highlight the potential of the cationic PVCL-basedmicrogels to be used as chemotherapeutic drug delivery nanocarriers. Resumen : Se han sintetizado dos tipos de partículas termosensibles basadas en la poli(N-vinilcaprolactama) (PVCL) mediante polimerización en emulsión utilizando un estabilizante macromolecular reactivo. En primer lugar, como agente de transferencia de cadena macromolecular y estabilizante se ha utilizado un poli(etilenglicol) modificado en su extremidad por un xantato, para copolimerizar por adición, fragmentación y transferencia reversible de cadena (RAFT) en emulsión la N-vinilcaprolactama con un comonómero hidrofóbico: el acetato de vinilo. Esta estrategia ha permitido sintetizar partículas sensibles a la temperatura y físicamente reticuladas gracias a las interacciones hidrofóbicas que surgen entre las cadenas estadísticas de poli(N-vinilcaprolactama-co-acetato de vinilo) y que conforman la partícula. Según nuestro conocimiento, este es el primer ejemplo de síntesis de copolímeros anfifílicos basados en la poli(N-vinilcaprolactama) por polimerización radical controlada en emulsión. En segundo lugar, se han sintetizado partículas termosensibles de poli(N-vinilcaprolactama) químicamente reticuladas. Para ello, se ha sintetizado una serie de polímeros catiónicos reactivos mediante polimerización RAFT/MADIX, siendo utilizados como estabilizantes en la polimerización en emulsión de la N-vinilcaprolactama. El uso de estos estabilizantes reactivos ha permitido producir microgeles catiónicos termosensibles de poli(N-vinilcaprolactama) estables y monodispersos, con un contenido en sólidos inicial que abarca del 1 al 10 %, que son más altos que los comúnmente utilizados al sintetizar microgeles sensibles a la temperatura (< 5 %). Y para finalizar se constata que, la baja citotoxicidad de los microgeles sintetizados, sus capacidades de internalización en células de cáncer de cuello uterino (HeLa), mediante un mecanismo de endocitosis clatrin-dependiente, así como sus facultades para liberar de manera sostenida un fármaco antitumoral (la doxorubicina), resaltan el potencial de estos microgeles catiónicos basados en la PVCL para ser utilizados como nanotransportadores para el suministro de medicamentos quimioterapéuticos.