Identificación de variantes genéticas implicadas en el desarrollo de dislexia y falta de atención: Estrategias de caso-control y loci de rasgos cuantitativos.

Abstract

Identificación de variantes genéticas implicadas en el desarrollo de dislexia y falta de atención. Estrategias caso-control y loci de rasgos cuantitativosLa dislexia y el trastorno por déficit de atención e hiperactividad (TDAH) son dos trastornos neuro-conductuales con una prevalencia alta. Ambos son trastornos complejos causados por múltiples riesgos genéticos y ambientales. Durante años se han asociado varios genes con estos trastornos, sin embargo, existe una gran discrepancia entre los diferentes estudios.La dislexia y el TDAH se clasifican habitualmente en grupos clínicos separados y se estudian independientemente, aunque comparten una gran fracción de la sintomatología, además co-ocurren más frecuentemente de lo esperado, y en algunos casos la dificultad en la lectura se ha relacionado con los síntomas de inatención. Las muestras utilizadas en este proyecto se han diagnosticado como disléxicas, con falta de atención o como controles, y un número de ellas padecen los dos trastornos (muestras comórbidas). En la presente tesis se ha tratado de identificar variantes genéticas que estén relacionadas con la habilidad para la lectura y con la atención, haciendo especial hincapié en la dislexia, la falta de atención y en la comorbidad de ambos trastornos.Para ello se han llevado a cabo estudios de asociación en base a dos grandes estrategias: genes candidatos y genoma completo (GWAS). Asimismo, dada la heterogeneidad sintomatológica dentro de los trastornos estudiados, se ha visto la oportunidad de analizar la variabilidad de ciertos rasgos cognitivos (medidas piscométricas cognitivas) en relación al genotipo. De esta forma, ambas estrategias a su vez, se han subdivido en dos metodologías de análisis: casos/controles y análisis de QTLs (Quantitative trait loci).1.-Estudio de asociación de genes candidatosDiversos estudios vinculan diferentes genes con estos trastornos y aun observando que los resultados obtenidos no se replican entre las diferentes poblaciones, se ha querido comprobar si se asociaban en la población española. En este trabajo, se han examinado 7 polimorfismos de nucleótido único (SNPs) y 2 VNTRs localizados en genes que previamente se habían asociado a la dislexia o al TDAH (KIAA319, DCDC2, DYX1C1, FOXP2, COMT, MAOA, DBH, DRD4 y DAT1), en una cohorte de niños españoles (N=2078) que padecían uno, ninguno o ambos trastornos (dislexia y FA).Los resultados han revelado que los valores de significancia de asociación de algunos marcadores varían notablemente cuando se consideran las muestras comórbidas dentro del grupo de casos, lo cual apoya la importancia de establecer diagnósticos rigurosos y homogéneos de estos trastornos cognitivos para poder identificar biomarcadores reproducibles. Además, se han detectado más asociaciones al considerar parejas de SNPs como variantes epistáticas.El análisis de QTLs con un total de 3414 muestras ha mostrado que las variantes genéticas están asociadas significativamente a los endofenotipos (medidas psicométricas relacionadas directamente con procesos cognitivos específicos), independientemente del trastorno conductual en el que se habían clasificado los individuos. Este hecho refuerza la importancia de investigar las medidas cuantitativas aplicadas a ladefinición de cada fenotipo en vez de centrarse solamente en los grupos categóricos extrapolados a partir de sus síntomas.2.-Estudio de asociación de genoma completo (GWAS)Con el propósito de identificar nuevas variantes, se ha realizado un estudio de asociación de genoma completo para cada trastorno y para la comorbidad entre ambos. Gran parte de los SNPs más asociados en los tres estudios realizados se ubican en zonas reguladoras génicas de importancia y en genes de interés causal para estos trastornos. Es remarcable la asociación encontrada con un marcador del gen KANK1 y la dislexia, por lo que se considera éste polimorfismo y el gen KANK1 como potenciales candidatos de susceptibilidad a padecer dicho trastorno.En cuanto al análisis de QTLs con los datos de los GWASs, se han correlacionado los genotipos de todos los marcadores con 5 medidas atencionales y 5 medidas de lectura en la población general, es decir, independientemente del fenotipo de la muestra. Los resultados han identificado asociaciones de mayor significancia que las encontradas con la estrategia de caso/control, lo cual sugiere una vez más la importancia de este tipo de estrategia. Entre los resultados más importantes, destacan dos regiones ubicadas en los cromosomas 2 y 8 que se asocian significativamente con los procesos atencionales.Finalmente partiendo de los resultados obtenidos en el estudio de genoma completo también se ha querido hipotetizar sobre posibles rutas funcionales para cada uno de los trastornos así como para las funciones cognitivas analizadas. Entre las rutas que se encuentran enriquecidas de SNPs con mayor significancia de asociación con los trastornos y funciones cognitivas estudiados destacan las rutas relacionadas con la transmisión sináptica y la adhesión o estructuración celular. Además se proponen las rutas relacionadas con funciones lipídicas y el sistema inmunitario como candidatas para una posible explicación de dichos trastornos o rasgos cognitivos.En resumen, esta tesis examina los rasgos genéticos que influyen en la dislexia y la falta de atención y muestra evidencias de la importancia de evaluar la genética asociada a los endofenotipos, además de las categorías cualitativas de los trastornos basadas en la suma de los síntomas. Por otra parte, propone posibles genes causales, regiones cromosómicas y rutas funcionales que podrían encajar entre los múltiples orígenes de estos trastornos o de las funciones cognitivas relacionadas.