Isocyano(thio)acetates in Asymmetric Organocatalytic Reactions: Divergent Access to α-Quaternary Δ4- and Δ5-Dehydroprolines

Abstract

Las prolinas cuaternarias son aminoácidos estructuralmente únicos de granimportancia en química de péptidos, así como en el área de productos naturales ysustancias biológicamente activas. La estrategia más utilizada para la síntesis catalíticaasimétrica de prolinas ¿-cuaternarias se basa en las cicloadiciones [3+2] con iluros deazometino y olefinas deficientes en electrones haciendo uso de catalizadores metálicos.En comparación, la síntesis de prolinas ¿-cuaternarias a través de cicloadiciones queimplican el uso de isocianoacetatos ha sido mucho menos desarrollada (Figura 1). Estosmétodos además han requerido dipolarófilos muy reactivos y salvo alguna excepción, lapresencia de metal para promover la reacción. No obstante, a lo largo de la historia losisocianoacetatos han demostrado su potencial sintético, en gran medida gracias a ladiversidad química que le confiere el grupo isonitrino (isociano) y en consequencia, lasreacciones que implican su uso son consideradas rutas alternativas de gran interés.Figura 1.Por lo tanto, el objetivo de esta tesis ha sido contribuir a la síntesis de prolinas ¿-quaternarias y otros derivados de amino ácidos ¿-cuaternarios a través de reaccionescon isocianoacetatos. Para ello se ha estudiado por primera vez la reacciónorganocatalítica asimétrica de Michael entre isocianoacetatos ¿-sustituidos y vinylcetonas, cuyos aductos sirven como intermedio común para la síntesis de varios tipos dederivados de prolina. Además, la reacción de cicloadición correspondiente informadapreviamente había proporcionado resultados estereoquímicos insatisfactorios en lasprolinas resultantes.ResumenEsquema 1.Los resultados obtenidos con los organocatalizadores bifuncionales comunmenteconocidos se pudieron mejorar con éxito gracias al diseñó de una nueva familia decatalizadores del tipo escuaramida/amina terciaria (Figura 2). La clave del éxito de estoscatalizadores reside en el impedimento estérico generado por el grupo voluminosogem,gem-(bis)diaril que, además de proporcionar un estereocontrol excelente, impide lafrecuente auto-agregación entre distintas moléculas de escuaramidas que sueledificultar la actividad del catalizador. Por otro lado, el grupo poliarilo favorece lasolubilidad del catalizador en disolventes tanto polares como apolares.Figura 2.Al catalizar la reacción en ausencia del metal se ha conseguido favorecer la protonacióndel aducto de Michael carbaniónico frente a la ciclación intramolecular quecomúnmente ocurre en estas reacciones de adición 1,4 dando lugar a cicloadiciones[3+2]. Esto ha permitido sacar partido a la diversidad química del grupo funcionalisonitrilo en los productos enantioenriquecidos de la reacción de Michael y diseñar unaruta sintética divergente para la síntesis de ¿4-dehidroprolinas que formalmente derivande las cicloadiciones [3+2] y ¿5-dehidroprolinas con un estereocentro cuaternario en laposición ¿ (Esquema 2). Sin embargo, mientras que la reacción asimétrica de Michael damuy buenos resultados cuando se emplean isocianoacetatos ¿-aril sustituidos, cuando laResumensustitución es ¿-alquílica, el nucleófilo no resulta lo suficientemente reactivo y no seproduce reacción.Esquema 2. Adición de Michael enantioselectiva de isocianoacetatos ¿-sustituidos a vinil cetonas.Inspirados en como la naturaleza ha encontrado una solución elegante utilizandotioesteres como sustitutos activos de oxo-ésteres en la ruta sintética de policétidos yácidos grasos, propusimos abordar la adición de Michael a vinyl cetonas conisocianotioésteres ¿-alquílicos, sustratos nunca antes empleados en reacciones decatálisis asimétrica.Figura 3.Aunque estos nuevos nucleófilos demuestran ser lo suficientemente reactivos para darla adición a vinil cetonas de forma perfectamente estereocontrolada, el transcurso de lareacción está estrechamente relacionado con la naturaleza del tioester. En este sentido,los mejores resultados se producen empleando isocianotioacetatos con un grupotioester con demanda estérica, como por ejemplo tioesteres con grupos aril ortodisustituidos(Esquema 3).ResumenEsquema 3. Reacción de Michael vs reacciones secundarias no deseadas.De este modo, la reacción asimétrica asistida por el nuevo catalizador y empleandoisocianotioacetatos con una variedad de sustituyentes alquílicos en la posición alfaproporciona los productos de Michael deseados con buenos rendimientos y excelentesexcesos enantioméricos. Los productos de Michael obtenidos pueden ser fácilmentetransformados en ¿4- y ¿5-dehidroprolinas. En conjunto, la reacción asimétrica deMichael a vinyl cetonas proporciona una nueva ruta sintética para la síntesisenantioselectiva de diversas prolinas cuaternarias ¿-aril y ¿-alquil sustituidas.Gracias a estos nuevos nucleófilos, se ha podido realizar por primera vez laadición de Michael estereocontrolada entre un equivalente de isocianoacetato ¿-alquilsustituido y una vinil sulfona, aunque empleando el mismo catalizador la reacción daresultados inferiores a los logrados con las vinil cetonas.Esquema 4. Isocianotioacetatos ¿-alquilados en adiciones de Michael enantioselectivas.ResumenPor otro lado, la reacción de Mannich de isocianoacetatos ¿-sustituidos aun presentamuchas limitaciones, sobre todo cuando se trata de nucleófilos ¿-alquil sustituidos encombinación con el uso de organocatalizadores. No obstante, esta reacción proporcionauna vía para la síntesis de 2-imidazolinas ¿-cuaternarias, subunidades estructurales decompuestos biológicamente activos y precursores ideales de ¿,ß-diamino ácidos. Porconsiguiente, la reacción de Mannich asimétrica de isocianotioacetatos ¿-alquilados conaldiminas activadas (N-Nosyl) y aldiminas menos activas (N-Aril) también ha sidoexplorada mediante el uso de organocatalizadores. Los resultados preliminaresindicaron, igual que en el caso anterior, que la reacción tiene lugar si bien los productosse obtuvieron con bajos excesos enantioméricos.Esquema 5. Isocianotioacetatos ¿-alquilados en reacciones de Mannich enantioselectivas.