Efecto de las técnicas continuas de reemplazo renal y del aclaramiento renal aumentado en el comportamiento famacocinético/farmacodinámico de linezolid en pacientes críticos.

Abstract

La sepsis grave sigue siendo una importante causa de morbi-mortalidad en las unidades de cuidados intensivos. La piedra angular del tratamiento de la infección es el inicio precoz de un tratamiento antibiótico adecuado y el control del foco infeccioso. Además, para optimizar la antibioterapia hay que seleccionar no sólo el antimicrobiano más adecuado, sino que debemos seleccionar el régimen de dosificación óptimo, teniendo en cuenta los índices farmacocinéticos/farmacodinámicos (PK/PD) que mejor se correlacionan con la eficacia y cómo las alteraciones fisiopatológicas que se pueden producir en los pacientes críticos pueden alterar sus propiedades farmacocinéticas.Linezolid es un antibiótico del grupo de las oxazolidinonas, útil como alternativa a la vancomicina para el tratamiento de microorganismos Gram-positivos. Su PK presenta una gran variabilidad interindividual. En pacientes críticos su aclaramiento puede ser superior a lo descrito en individuos sanos, estando en riesgo de alcanzar niveles sub terapéuticos. Por otro lado, en pacientes sometidos a técnicas continuas de reemplazo renal (TCRR), no parece existir aún consenso respecto a si la dosificación actual es adecuada o no, sugiriendo la utilidad de la monitorización de niveles.Por todo ello hemos llevado a cabo un estudio cuyo objetivo principal ha sido caracterizar la farmacocinética de linezolid en diferentes grupos de pacientes críticos, y evaluar si el régimen de dosificación es adecuado o no de acuerdo a criterios PK/PD utilizando la Simulación de Montecarlo (SMC) como herramienta.En una primera parte del estudio evaluamos la PK de linezolid en pacientes sometidos a TCRR, y si la función renal residual del paciente podía tener influencia en la probabilidad de alcanzar el objetivo PD. Se incluyeron 21 pacientes críticos sépticos que precisaron TCRR por diferentes grados de disfunción renal. Además de confirmarse la alta variabilidad interindividual en la farmacocinética de linezolid en pacientes críticos pudimos observar como en pacientes con fracaso renal tratados con TCRR, la presencia de función renal residual, definida como un CLCr >10 mL/min, condiciona un aclaramiento total de linezolid significativamente más alto que en pacientes anúricos. En pacientes anúricos, la dosis recomendada proporciona una probabilidad moderadamente alta de éxito si la infección es debida a microorganismos con CMI¿2 mg/L. Sin embargo, en pacientes con función renal residual, la dosis estándar puede serinsuficiente. Una dosis de 900 mg cada 8 horas incrementa notablemente la probabilidad de éxito sin comprometer la seguridad.En un segundo estudio evaluamos la PK de linezolid en 17 pacientes críticos con diferentes grados de funcionalidad renal, incluyendo pacientes con aclaramiento renal aumentado (ARC). El análisis PK/PD mostró que, en ausencia de ARC, la dosis estándar proporciona una probabilidad de éxito moderada para valores de CMI de 2 mg/L. Además, con la SMC se demuestra que la administración en forma de perfusión continua permitiría cubrir hasta CMIs de 4 mg/L. Sin embargo, si el paciente presenta ARC, con la dosis estándar, hay un riesgo elevado de infradosificación. Para estos pacientes, una dosis mayor de linezolid y administrada en forma de perfusión continua (75 mg/h) podría ser una mejor opción que la dosis estándar administrada en perfusión intermitente.Para confirmar si la administración de linezolid en perfusión continua es capaz de proporcionar mejores índices de eficacia, realizamos un tercer estudio en el que incluimos 26 pacientes con y sin ARC a los que se les administró linezolid en forma de infusión continua de 50 mg/h. En conjunto, la mayoría de los pacientes presentó niveles ¿ 2 mg/L, aunque el porcentaje de pacientes fue mayor en el grupo sin ARC (94 vs 70%). Pudimos observar que la administración linezolid en perfusión continua, especialmente la dosis de 75 mg/h, puede ser una alternativa adecuada para tratar de forma empírica a pacientes con altos valores de aclaramiento de creatinina.La monitorización de niveles de linezolid para optimizar el tratamiento con este antibiótico ha sido recomendada por numerosos autores. La monitorización diaria del aclaramiento de creatinina basado en la medida de creatinina en orina para detectar la presencia de ARC permitiría ajustar la posología y evitar el riesgo de infradosificación. Finalmente, la monitorización de niveles en sangre podría ser una estrategia útil para optimizar la dosificación de linezolid, especialmente en pacientes con riesgo de infradosificación y/o toxicidad.