Contribution of x-linked genes to the origin and development of intellectual disability in patients from the spanish Basque Country

Abstract

La Discapacidad Intelectual (DI) es un desorden del neurodesarrollo que afecta aproximadamente al 1-3 % de la población y que supone un serio problema, tanto médico como social, en los países desarrollados. La DI ligada al cromosoma X (XLID) representa un grupo importante, por haber más varones que mujeres con DI y en muchos casos se segrega además vía materna. En los últimos años, las tecnologías de secuenciación masiva (NGS), han contribuido de forma importante al diagnóstico de la XLID, lo que nos hizo plantear la HIPÓTESIS de que en nuestros pacientes sin filiar podríamos aplicar la NGS encontrando nuevos genes/variantes causantes de DI y aplicando estos resultados al diagnóstico y al Consejo genético en las familias.- OBJETIVOS: Se marcaron 3 objetivos, cuyos resultados siguen el mismo orden:- RESULTADOS:1.- Se revisó la base de datos del laboratorio de los 1909 pacientes varones que llegaron para el estudio del gen FMR1 durante 1991-2015. Se seleccionaron 230 que tenían historia familiar (el 12%) y se cuantificaron y clasificaron los 59 diagnósticos moleculares ya obtenidos, la mayoría de los cualesestaban ligados al X (52/59), siendo el Síndrome X Frágil el más prevalente (43 casos) y demostrando ya la importancia de los genes del X en el origen de la DI (52/230=22,6%).2.- Se diseñó un panel de 82 genes del X para aplicarlo por NGS a los casos sin filiar. En total se estudiaron con el panel 61 pacientes varones con posible DI ligada al X. Se identificaron 17 variantes candidatas en 16 pacientes (16/61=26.23%) y se pudieron recontactar 6 familias con 7 variantes para estudios de cosegregación. Esto hizo posible la interpretación de algunas variantes como patogénicas, probablemente patogénicas o benignas.3.-Se validó el panel de genes del X comparándolo con el exoma completo en trio en 13 parejas de hermanos varones con DI. Aunque el panel de genes resultó en una tasa más baja de diagnóstico (1/13) que el exoma (4/13), el panel ofreció una mayor profundidad de cobertura de las regiones cubiertas y por lo tanto mejor detección de variantes. Finalmente, juntando los datos de estas 13 familias con las parejas de hermanos de la base de datos que ya tenían diagnóstico molecular (en total 45), se comprobó que la mayoría tenían variantes en el cromosoma X (15/45) por lo que la contribución del cromosoma X es del 33.33% en nuestra cohorte de parejas de hermanos con DI.- CONCLUSIONES: Este estudio demuestra la importante contribución de los genes del X en pacientes varones con DI e historia familiar, del orden del 22 al 33% en nuestra cohorte. Además, este trabajo ha demostrado la utilidad del panel de genes del X en el desciframiento de la DI ligada al X; ha puesto de manifiesto las limitaciones de los análisis de segregación y la necesidad de los estudios funcionales; y ha demostrado la necesidad de estudiar retrospectivamente los pacientes para aplicarles las nuevas tecnologías con el fin de lograr más y mejores diagnósticos genéticos moleculares