Pharmacological inhibition of Sox2 transcription factor-mediated tamoxifen resistance in breast cancer

Abstract

El tamoxifeno, un antagonista del receptor de estrógeno (ER), es el fármaco más utilizado en pacientescon cáncer de mama ER-positivo. Sin embargo, el 30% de los casos desarrollan resistencia. Nuestrolaboratorio ha demostrado que el aumento del contenido de células madre cancerosas (CSCs) es mediadopor el incremento de la expresión del factor de transcripción Sox2 durante el desarrollo de resistencia altamoxifeno. En esta tesis, examinamos el potencial efecto inhibidor de los polioxometalatos (POMs)sobre Sox2 en células resistentes al tamoxifeno. En primer lugar, demostramos que diferentes POMsbloquean la actividad de unión al ADN de Sox2 in vitro. El derivado K6[P2W18O62] (PW) es el POM máseficaz en la inhibición del crecimiento celular induciendo una parada de ciclo celular y la muerte porapoptosis. Además, mostramos que PW bloquea específicamente la regulación del marcador de latransición epitelio-mesénquima (EMT) SNAI2 mediada por Sox2, que inhibe las capacidades demigración e invasión de células resistentes al tamoxifeno. Además, los ensayos in vivo en la membranacorioalantoidea de embriones de pollo confirman que la inhibición de Sox2 mediada por PW reduce elcontenido de la población de CSCs y restaura la sensibilidad al tamoxifeno. Molecularmente, lacorrelación inversa entre los niveles de expresión de Sox2 y ER se revierte con el tratamiento de PW encélulas resistentes al tamoxifeno. La regulación directa de Sox2 sobre el promotor del gen de ER se veafectada por el tratamiento con PW, lo que conlleva a la activación parcial de la vía de señalización deER y la restauración de la sensibilidad al tamoxifeno. Finalmente, la relevancia terapéutica de atacar a lasCSCs dependientes de Sox2 destaca el potencial uso clínico del derivado K6[P2W18O62] como inhibidorde Sox2 para tratar un subconjunto específico de pacientes con cáncer de mama resistente al tamoxifeno.