Screening for genetic variants associated with Familial Hypercholesterolemia: unravelling the epigenetic mechanisms leading to statin-induced Type 2 Diabetes Mellitus

Abstract

La presente Tesis Doctoral tiene como objetivo estudiar como nuevas variantes genéticas de diversos genes inducen el desarrollo de hipercolesterolemia familiar, así como descifrar los mecanismos moleculares detrás de los efectos pleiotropicos de las estatinas, consideradas como el tratamiento de referencia para los pacientes de dicha enfermedad.Está claramente establecido como mutaciones en los genes LDLR, APOB y PCSK9 son responsables del desarrollo de la hipercolesterolemia familiar, y a su vez, como el tratamiento con estatinas que reciben estos pacientes se asocia con un incremento del 13% en el riesgo de desarrollar Diabetes Mellitus de tipo 2 (DMT2). Por ello, con la intención de presentar los resultados obtenidos durante este estudio de la manera más clara posible, estos se han distribuido en dos capítulos.El capítulo 1 hace referencia al estudia llevado a cabo sobre nuevas variantes encontradas en los genes LDLR, APOB y PCSK9, asociados como hemos dicho anteriormente al desarrollo de la hipercolesterolemia familiar. Esta parte está compuesta por una Introducción General sobre la enfermedad, su diagnostico y tratamiento, unos Objetivos Generales, Materiales y Métodos, Resultados y Discusión de los resultados obtenidos en este capítulo. Además, se ha incluido una sección con los resultados obtenidos durante la ¿estancia virtual¿, un trabajo llevado a cabo en colaboración con la Dra. Giuliana Fortunato y Ma Donata di Taranto.Por otro lado, con la intención de elucidar los mecanismos moleculares implicados en el desarrollo de DMT2 en pacientes hipercolesterolémicos tratados con estatinas, y debido a la complejidad y extensión del estudio, los resultados experimentales obtenidos acerca del mismo se han incluido en el Capítulo 2. Este segundo capítulo, sin ser dependiente del primero, surge como consecuencia natural del estudio de los efectos secundarios asociados al tratamiento que reciben los pacientes con Hipercolesterolemia Familiar. Este capítulo consta de una introducción general acerca de la DMT2 y el efecto diabetogénico de las estatinas, que proporciona el contexto apropiado para entender los procesos implicados en dicha relación, además de unos Objetivos Generales, Materiales y Métodos, Resultados y una Discusión de estos últimos.En resumen, los dos capítulos que conforman esta Tesis Doctoral sirven para explicar los mecanismos moleculares implicados tanto en el desarrollo de la Hipercolesterolemia Familiar, como en la modulación epigenética asociada al tratamiento de los pacientes de la enfermedad.