Diseño y evaluación de nuevos derivados de aziridinas fosforadas como agentes

Abstract

Esta Tesis Doctoral, tiene como objetivo principal la síntesis de nuevos derivados de aziridina fosforados y su estudio como agentes antiproliferativos. Esta memoria se fundamenta en 4 objetivos principales, algunos de los cuales abarcan a su vez objetivos secundarios.Con la finalidad de explorar la utilidad sintética de las 2H-azirinas como intermedios sintéticos, el primer objetivo consiste en el estudio de la adición nucleófila de cianuro al doble enlace C-N de las 2H-azirinas fosforadas, con el fin de sintetizar nuevas 2-cianoaziridinas fosforadas. Continuando con nuestro interés en la reactividad de las aziridinas, como segundo objetivo, se estudia la adición electrófila de iso(tio)cianatos a las NH-cianoaziridinas fosforadas, así como la expansión del anillo en las cianoaziridinas N-funcionalizadas sintetizadas, para la preparación de nuevos heterociclos nitrogenados.Como tercer objetivo, se estudia la adición nucleófila de diferentes fenoles funcionalizados, tales como salizaldehídos funcionalizados o 2-hidroxiacetofenona al doble enlace C-N de las 2H-azirinas fosforadas, lo que ha permitido obtener nuevos híbridos fusionados de azirino[2,1-b]benzo[e][1,3]oxazinas congrupos fosforados. Finalmente, en el cuarto objetivo, describe una metodología sintética regioselectiva de derivadados ¿-aminofosfónicos mediante la adición de nucleófilos oxigenados y azufrados al doble enlace C¿N de 2H-azirinas fosforadas. En cada uno de los objetivos propuestos, se realiza un análisis de la actividad antiproliferativa de los diferentes derivados frente a diferentes líneas de cáncer humano, como por ejemplo, adenocarcinoma de pulmón humano (A549), células embrionarias de riñón humano (HEK293), carcinoma de colon humano (RKO), así como también se estudia el efecto citotóxico de todos los compuestos en células no malignas (MRC-5).