Impacto clínico de un patrón de cadenas largas de ARN no codificantes en el glioblastoma multiforme

Abstract

Los gliomas son el tumor primario cerebral más común. Se subdividen en 4 grupos según su malignidad. Dentro de estos, el GBM es el más frecuente, el más maligno y se destaca porsu agresividad y resistencia al tratamiento. La mediana de supervivencia es de 14meses del diagnóstico y menos de un 5% sobrevive 5 años. El avance en las técnicas de investigación sobre el genoma, transcriptoma y proteoma del GBM, ofrecen la oportunidad de comprender el proceso de la glioma-génesis como condición necesaria para diseñar estrategias terapéuticas racionales. En este proceso onco-genético están implicados un conjunto de anomalías genéticas relacionadas con la diferenciación, el control de laproliferación, del crecimiento, de la muerte y del ciclo celular.La incorporación de métodos complementarios de diagnóstico, el refinamiento de la técnica quirúrgica, el cuidado postoperatorio, han conseguido acortar el tiempo entre el primer síntoma y el diagnóstico y disminuir la morbi-mortalidad peri-operatoria mejorando la calidad de vida de los enfermos. Sin embargo, el pronóstico de los pacientes no ha variado.El GBM es resistente al tratamiento en virtud de sus características biológicas que puedenser comprendidas desde el punto de vista tisular, celular y molecular. Sin embargo, el mecanismo molecular exacto del GBM permanece aún desconocido. Los ARN nocodificantes de cadena larga (LncRNAs, del inglés long non coding RNA) han surgido recientemente como reguladores en procesos fisiológicos y patológicos. Distintos estudios,indican que la expresión aberrante de algunos LncRNAs puede jugar un papel en lapatogénesis del GBM y que podrían estar asociados con su pronóstico.En este trabajo, caracterizamos la expresión de un patrón de LncRNAs, previamente descrito como supresor tumoral en cáncer colorectal. Se ha analizado su expresión en muestras de glioma de bajo y alto grado observando que su expresión era elevada en muestras de glioma de bajo grado y se reducía en los de alto grado, siendo los menores en la cohorte de GBM. Además, se estratificaron los GBMs en base a la expresión de losLncRNAs en altos y bajos, presentando estos últimos menor supervivencia de los pacientes,aunque no se encontró correlación estadísticamente significativa. A nivel fisiológico, losLncRNAs correlacionaron con la localización frontal, temporal y en zona elocuente, mientras que a nivel molecular se identificó una correlación inversa con los genes SOX1, SOX2 y SOX9,genes cuyos niveles elevados se han correlacionado anteriormente con menorsupervivencia y peor pronóstico. Además, mediante ensayos funcionales hemos revelado elimportante papel que desarrollan estos LncRNAs en relevantes procesos fisiopatológicos como la proliferación celular y la auto-renovación lo que confirma este patrón de LncRNAs como posibles dianas terapéuticas en este tipo de cáncer.Nuestro trabajo ha demostrado que algunos LncRNAs se expresan diferencialmente en el GBM, cuando se compara con el tejido cerebral normal y con tejido de glioma de bajo grado,y que, la reducción de su expresión se asocia a la progresión y malignización de los gliomas.En general, estos resultados subrayan el impacto que estos LncRNAs podrían tener como marcador diagnóstico en el GBM.