3D printed hydrogels for oral personalized medicine

Abstract

[EN] 3D printing has become a promising and revolutionary pill-making technique for the pharmaceutical industry, enabling a relatively low-cost personalized medicine. Fused deposition modelling, also known by its initials FDM, is the most affordable technology for this goal, printing the material by a layer-by-layer deposition. However, the pressure assisted microsyringe technique is more adequate for working with drug containing inks as it does not need high temperatures, preventing the drug degradation. However, to make this goal possible, high accuracy and reproducibility is required, avoiding trial and error procedures. Thus, a correlation between rheology, printing parameters and the printed object was investigated. This way predicting the printing process just by looking at the materials rheology can be achieved. In fact, even though there are a lot of oral drug delivery and 3D printing related articles, there are only a few that focus on the relation between the rheology and the printing conditions of the sample. Thus, this thesis will try to expand this research area. As the basis of this thesis hydrogels containing different drugs were selected. Hydrogel formulations with two different bases have been prepared, one based in polyethylene glycol and the other one based in glycerol. In addition, carboxymethyl cellulose and water were present in all the mixtures prepared by mixing the components with different concentrations. The drugs contained within are atenolol and hydrochloric thiazide (HCTZ), both being antihypertensive drugs. The preparation of the formulations was simple and it could easily be translated to other drugs and scaled-up. It has been shown that glycerol-based compositions have better rheological properties for the pill making purpose. The effects of atenolol and HCTZ on the prepared hydrogels were studied as well as the relation between the drugs and the polymeric matrix with the final objective of printing a multicomponent formulation, also called polypill. Finally, the morphology of the 3D printed objects has been examined after the consolidating process and after a pH test and lyophilization. This way the effect of the stomach’s acidic environment on the drug delivery systems has been studied. The contained carboxymethyl cellulose (CMC) was supposed to have a pH responsive behaviour collapsing under acidic environments. But it has been shown by morphological characterization that it is not suitable for this purpose. Even though they showed that they do not fit their purpose of protecting the drug at acidic conditions, rheological studies and the 3D printing process for glycerol-based formulations showed that they have good shape fidelity to the CAD design. Improving such formulations could lead to good resolution pills that fit the purpose of protecting the incorporated drug from degrading at the acidic pH of the stomach. A personalized medicine could be achieved by such formulations.

Inglés

[ES] La impresión 3D se ha convertido en una técnica prometedora y revolucionaria para la fabricación de pastillas en la industria farmacéutica, lo que permite una medicina personalizada de costo relativamente bajo. El modelado de deposición fundida, también conocido por sus iniciales FDM, es la tecnología más asequible para este objetivo, imprimiendo el material mediante una deposición capa por capa. Sin embargo, la técnica de microjeringa asistida por presión es más adecuada para trabajar con tintas que contienen fármacos, ya que no necesita altas temperaturas y previene la degradación de los mismos. Se han preparado formulaciones de hidrogel con dos bases diferentes, una a base de polietilenglicol y otra a base de glicerol. Los fármacos implementados en ellos son atenolol e hidroclorotiazida (HCTZ), ambos fármacos antihipertensivos. La carboximetilcelulosa y el agua estaban presentes en las nueve mezclas preparadas y se mezclan los componentes con diferentes concentraciones en cada mezcla. De hecho, su preparación es muy sencilla, requiriendo únicamente mezclar los componentes en las cantidades necesarias. Por lo tanto, podría traducirse fácilmente a otros medicamentos y ampliarse su uso. Se estudia el efecto de atenolol y HCTZ sobre los hidrogeles preparados, así como la relación entre los fármacos y la matriz polimérica con el objetivo de imprimir un fármaco multicomponente, también llamado polipíldora. Se investiga también una correlación entre la reología, los parámetros de impresión y el objeto impreso. De esta manera se podría lograr predecir el proceso de impresión con conocer la reología de los materiales. De hecho, a pesar de que hay una gran cantidad de artículos sobre fármacos orales y artículos relacionados con la impresión 3D, sólo hay unos pocos que se centran en la relación entre la reología y las condiciones de impresión de la muestra. Así, esta tesis tratará de ampliar esta área de investigación. Finalmente, se ha analizado la morfología del objeto impreso tras el proceso de consolidación y tras un test de pH y liofilización. De esta manera se ha estudiado el efecto del ambiente ácido estomacal sobre los sistemas de administración de fármacos. La carboximetil celulosa (CMC) contenida debería mostrar un comportamiento responsivo al pH, colapsando en ambientes ácidos. En cambio, se ha observado por caracterización morfológica que no es adecuada para este propósito. Se ha demostrado que las composiciones a base de glicerol tienen mejores propiedades reológicas para el propósito de fabricación de píldoras, a pesar de no ajustarse a su propósito de proteger el medicamento en condiciones ácidas, ya que los estudios reológicos y el proceso de impresión 3D mostraron que tienen una buena fidelidad al diseño CAD. La mejora de tales formulaciones podría conducir a píldoras de buena resolución que se ajustan al propósito de proteger el fármaco incorporado de la degradación en el pH ácido del estómago. Finalmente, una medicina personalizada se puede lograr mediante estas formulaciones si se desarrollan lo suficiente para ser asequibles. Castellano