Transcriptional regulation of ASPA in prostate cancer cells

Abstract

[EN] Prostate cancer (PCa) is a remarkably widespread disease. The role of modulator peroxisome proliferator-activated receptor gamma co-activator 1α (PGC1α) could be of distinguished relevance for diagnosis and treatment for this type of cancer, as it has been proved to be a tumour suppressor in PCa. PGC1α interacts with the estrogen-related receptor α (ERRα). The complex that is formed induces a metabolic rewiring that reduces proliferation, shrinks PCa’s aggressiveness and eases metastatic stages. The gene ASPA, which codes for aspartoacylase protein, has been shown to be of great interest in PCa patients. Its expression is modified in patients according to preliminary data: ASPA is upregulated under PGC1α’s induction. This study has proven the molecular mechanisms by means of which ASPA is regulated, resulting in the following conclusions: in vitro, ASPA is regulated by PGC1α through ERRα and ERRα itself regulates the expression of ASPA (given deletion of ERRα, ASPA is downregulated). In vivo, at mRNA level, ASPA is downregulated as a result of ERRα knockout, while it is upregulated due to PGC1α’s induction, as well as in vitro; nonetheless, at protein level ASPA follows another expression patron, being it overexpressed in ERRα knockout conditions under PGC1α’s induction. Hence, ASPA could be used as a biomarker for PCa and as a target for future therapies.

[ES] El cáncer de próstata (PCa) es una enfermedad notablemente extendida. El papel del modulador del receptor gamma activado por el proliferador de peroxisomas 1α (PGC1α) podría ser de gran relevancia para el diagnóstico y el tratamiento de este tipo de cáncer, ya que se ha demostrado que es un supresor tumoral en el PCa. El PGC1α interactúa con el receptor α relacionado con el estrógeno (ERRα). El complejo que se forma induce un reordenamiento metabólico que reduce la proliferación, disminuye la agresividad del PCa y facilita las fases metastásicas. El gen ASPA, que codifica la proteína aspartoacilasa, ha demostrado ser de gran interés en los pacientes con PCa. Su expresión está modificada en los pacientes, según datos preliminares: ASPA se regula al alza bajo la inducción de PGC1α. En este estudio se han comprobado los mecanismos moleculares mediante los cuales se regula ASPA, llegando a las siguientes conclusiones: in vitro, ASPA es regulado por PGC1α a través de ERRα y el propio ERRα regula la expresión de ASPA (dada la deleción de ERRα, ASPA se regula a la baja). In vivo, a nivel de ARNm, ASPA se regula a la baja como resultado de la supresión de ERRα, mientras que se regula al alza debido a la inducción de PGC1α, así como in vitro; sin embargo, a nivel de proteínas ASPA sigue otro patrón de expresión, siendo sobreexpresado en condiciones de supresión de ERRα bajo la inducción de PGC1α. Por lo tanto, ASPA podría ser utilizado como un biomarcador para el PCa y como un objetivo para futuras terapias.