Characterization of environment-related endophenotypes in pulmonary hypertension

Abstract

La hipertensión pulmonar (HP) es una condición compleja caracterizada por un incremento de la presión en las arterias de los pulmones, que puede dañar el lado derecho del corazón. Clásicamente se define por unos valores de presión arterial pulmonar media ¿25 mmHg. Con mayor frecuencia, la HP aparece como secuela de otra enfermedad, excepto en el caso de la HP del grupo I, hipertensión arterial pulmonar (HAP), que cursa con remodelación vascular pulmonar e incremento de la resistencia. El ventrículo derecho (VD) aumenta la fuerza de contracción para mantener el flujo sanguíneo, lo que acaba provocando su hipertrofia, y finalmente insuficiencia cardíaca. A nivel mundial se estima que casi el 1% de la población sufre de HP. A pesar de ello, sigue siendo una enfermedad mortal. Los síntomas incluyen dificultad respiratoria, fatiga, dolor en el pecho, aumento de la frecuencia cardíaca, y en casos más avanzados, mareos, síncopes y edema. Los principales métodos de diagnóstico comprenden el ecocardiograma como herramienta de cribado no invasiva y el cateterismo cardíaco derecho para establecer un diagnóstico definitivo. Dada la importancia del diagnóstico precoz en el manejo de la enfermedad, se necesita más investigación para refinar una técnica no invasiva y específica, capaz de detectar la HP en una etapa temprana. Como aún no hay cura, la terapia se dirige a paliar los síntomas y retrasar la progresión de la enfermedad. En este sentido, las intervenciones en el estilo de vida están ganando relevancia como tratamiento de apoyo de la enfermedad, entre las que se incluye la práctica de ejercicio físico. Sin embargo, sigue habiendo muchos aspectos desconocidos de la HP, y, a pesar de los avances, la falta de comprensión de la enfermedad puede obstaculizar la cura. Nos hemos centrado en algunos elementos clave de la patogénesis de la HAP, como la inflamación, la hipoxia y las alteraciones metabólicas, con el fin de analizar cómo afectan a la patología. La tesis se divide en 5 capítulos en los que se han llevado a cabo diferentes intervenciones en modelos preclínicos de roedores: i) se valoró la influencia de la actividad físicas en el fenotipo de la HP, y se observó que protege frente algunas de las manifestaciones típicas de la HP; ii) se evaluó el uso de que 68Ga-IONP-citrato-cFLF, una sonda radiomarcada con afinidad por los neutrófilos en dos modelos de HP, concluyendo que es capaz de detectar la presencia diferencial de inflamación neutrofílica in vivo en distintos modelos de HP; iii) se indagó en los efectos de la 2-deoxyglucosa (2DG) mediante un estudio proteómico, y se determinó que el tratamiento con 2DG atenúa los biomarcadores asociados a la HP, posiblemente a través de la preservación del metabolismo energético del miocardio; iv) se determinaron las consecuencias fenotípicas (pulmonares y cardíacas) de la modulación de la función mitocondrial mediante agentes químicos, observando que las alteraciones de la función mitocondrial impactan en los principales marcadores de HP; v) por último, se valoraron los efectos de la manipulación de la señalización de hipoxia a través de la peptidasa específica de la ubiquitina 11 (USP11), determinando que la inhibición de USP11 podría ofrecer cierta protección específica del sexo contra el desarrollo del fenotipo asociado al HP.