La autopsia molecular en las canalopatías Y ahora, ¿qué? Revisión sistemática de la literatura

Abstract

[ES] Antecedentes: Los avances en el campo de la genética han servido para desarrollar la denominada autopsia molecular desde Sanger, hasta la Next Generation Sequencing (NGS). Conocemos un entramado de genes que codifican unas proteínas esenciales a la hora de generar el Potencial de Acción (PA) cardiaco correcto. Pero no todo son soluciones. Nos encontramos con obstáculos a la hora de hacer siempre una interpretación clínica coherente de los resultados que ayude clínicamente y que no nos ocasione más problemas de los que pretendemos resolver.

Objetivo principal: Recopilar, revisar y combinar los resultados de estudios publicados sobre el uso de las nuevas plataformas diagnósticas en diferentes probandos clínicos con Variantes de Significado Incierto (VUS) generadas mediante NGS y determinar su utilidad práctica en la canalopatía más frecuente el Síndrome de QT Largo (LQTS).

Material y Métodos: Revisión sistemática de la literatura en la base de datos PubMed de los estudios que utilizan células pluripotenciales humanas y la edición del genoma para analizar VUS.

Resultados. Se revisaron 29 artículos en los que se usan nuevas tecnologías como human induced Pluripotent Stem Cells (hiPSCs) y/o la edición del genoma mediante Clustered Regurlarly Interspaced Short Palindromic Repeats (CRISPR/cas9) con las que se ha podido delinear la patogenicidad de VUS usando la edición del genoma para corregir la variante en el gen y normalizándose de este modo el fenotipo celular.

Limitaciones: La inmadurez de las células, la necesidad de modelos 3D (3 Dimensiones), el tiempo de generación.

Conclusiones: hiPSCs y/o CRISPR/cas9 son herramientas muy útiles para predecir in vitro el comportamiento de las VUS. Estas tecnologías junto con el uso de la Inteligencia Artificial (AI) nos permitirá avanzar en la medicina de precisión.

[EN] Background: Advances in the field of genetics have served to develop the so-called molecular autopsy from Sanger, to the Next Generation Sequencing (NGS). We know that there is a network of genes that encodes proteins that are essential for generating the correct cardiac action potential. Not everything is a solution. We encounter obstacles when it comes to always making a coherent clinical interpretation of the results that help clinically and do not cause more problems than those we are trying to solve.

Main objective: To collect, review and combine the results of published studies on the use of new diagnostic platforms in different clinical probands with Variants of Uncertain Significance (VUS) generated by NGS and to determine their practical utility in the most frequent channelopathy, the Long QT Syndrome (LQTS).

Material and Methods: Systematic literature review in the PubMed database of studies using human pluripotent cells and genome editing to analyze VUS.

Results: 29 articles were reviewed using new technologies such as human induced Pluripotent Stem Cells (hiPSCs) and/or genome editing using Clustered Regurlarly Interspaced Short Palindromic Repeats (CRISPR/cas9) which has made possible to delineate the pathogenicity of VUS using genome editing to correct the variant in the gene and thereby normalizing the cellular phenotype.

Limitations: Immaturity of cells, need for 3D models, generation time. Conclusions: hiPSCs and/or CRISPR/cas9 are very useful tools for predicting VUS behavior in vitro. These technologies, together with the use of Artificial Intelligence (AI), will allow us to advance in precision medicine.