Sphingosine1-phosphate receptor subtype 1 (S1P1) activity in the course of Alzheimer's disease

Abstract

Algunas moléculas lipídicas específicas del cerebro actúan como moléculas de señalización, neurotransmisores o neuromoduladores, uniéndose a receptores específicos acoplados a proteínas G (GPCR) para neurolípidos. Uno de estos receptores, el receptor de esfingosina 1-fosfato subtipo 1 (S1P1), está acoplado a proteínas Gi/o y participa en la proliferación celular, el crecimiento y la neuroprotección. S1P1 constituye una diana interesante para enfermedades neurodegenerativas como la esclerosis múltiple y la enfermedad de Alzheimer (EA), en las que se han observado cambios en el metabolismo de los esfingolípidos. Este estudio analiza la actividad mediada por el receptor S1P1 en cerebros sanos y durante la progresión de la EA utilizando muestras postmortem de controles y pacientes en diferentes estadios de Braak. Además, se compara la distribución de la actividad del receptor S1P1 en cerebros humanos con la de modelos de roedores comúnmente utilizados, ratas y ratones, mediante autorradiografía funcional, midiendo la unión [35S]GTPγS estimulada por el agonista selectivo del receptor S1P1 CYM-5442 para obtener la distribución de la actividad funcional de los receptores S1P1. La actividad mediada por el receptor S1P1, junto con la del receptor cannabinoide CB1, es una de las más altas registradas para cualquier GPCR en muchas áreas de materia gris del cerebro, alcanzando valores máximos en la corteza cerebelosa, áreas específicas del hipocampo y el cerebro anterior basal. La señalización de S1P1 es crucial en áreas que regulan el aprendizaje, la memoria, el control motor y la nocicepción, como el cerebro anterior basal y los ganglios basales. En la EA, la actividad del receptor S1P1 aumenta en las capas internas del córtex frontal y en la sustancia blanca cortical subyacente en fases tempranas, pero disminuye en el hipocampo en fases avanzadas, lo que indica un deterioro cerebral continuo. Es importante destacar que identificamos correlaciones significativas entre la actividad del receptor S1P1 y los estadios de Braak, lo que sugiere que la disfunción del receptor S1P1 está asociada a la progresión de la enfermedad, particularmente en las regiones relacionadas con la memoria. La señalización de S1P a través del receptor S1P1 es una diana neurológica prometedora debido a su papel en funciones neurofisiológicas clave y a su potencial para modificar la progresión de enfermedades neurodegenerativas. Por último, se sugiere que las ratas son un modelo experimental preferente para estudiar las respuestas mediadas por el receptor S1P1 en el cerebro humano.