Activity of muscarinic, galanin and cannabinoid receptors in the prodromal and advanced stages in the triple transgenic mice model of Alzheimer's disease

Abstract

Las alteraciones neuroquímicas en la enfermedad de Alzheimer (EA) incluyen la pérdida neuronal colinérgica en el núcleo basal de Meynert (nbM) y una disminución de las densidades del subtipo de receptor muscarínico M2 en áreas relacionadas con el aprendizaje y la memoria. Los neuromoduladores presentes en las vías colinérgicas, como los neuropéptidos y los neurolípidos, controlan estos procesos cognitivos y se han convertido en objetivos de investigación para comprender y tratar las fases fisiopatológicas y clínicas de la enfermedad. Este es el caso de los sistemas endocannabinoide y galaninérgico, que se han encontrado regulados al alza en la EA, por lo que podrían tener un papel neuroprotector. En el presente estudio, se analizó el acoplamiento funcional de los receptores Gi/o acoplados a proteínas a GalR1, y el subtipo de receptor CB1 para endocannabinoides en el modelo de EA de ratones 3xTg-AD. Además, también se analizó la actividad mediada por los subtipos de receptores muscarínicos M2/4 acoplados a proteína Gi/o en áreas cerebrales implicadas en la ansiedad y la cognición. Así, se estudiaron ratones machos a los 4 y 15 meses de edad (estadios prodrómico y avanzado, respectivamente) y se compararon con ratones no transgénicos (NTg) emparejados por edad (adultos y viejos, respectivamente). En ratones 3xTg-AD de 4 meses de edad, la unión [(35)S]GTPγS estimulada por galanina aumentó significativamente en el hipotálamo, pero se observó una disminución de receptores M2/4 funcionales en la amígdala posterior. La actividad del receptor cannabinoide CB1 aumentó en el tálamo anterior a esa edad. En ratones 3xTg-AD de 15 meses, se observó que la actividad de los receptores muscarínicos estaba aumentada en la corteza motora, mientras que la actividad CB1 estaba disminuida en la nbM. No se encontraron cambios en la actividad mediada por GalR1 a esta edad. Nuestros resultados proporcionan pruebas adicionales de la relevancia de las áreas límbicas en la fase prodrómica de la EA, cuyo perfil se caracteriza por la ansiedad. La regulación al alza de los sistemas galaninérgico y endocannabinoide apoya la hipótesis de sus funciones neuroprotectoras, y éstas se establecen antes de la aparición de síntomas cognitivos clínicos claros de la enfermedad.