Purinergic P2X4 receptors modulate neuroinflammation and repair in experimental multiple sclerosis

Abstract

La microglía examina el microambiente del sistema nervioso central para detectar señales de lesión o infección, y es esencial para el inicio y resolución de la inflamación inducida por patógenos o daño en los tejidos. Comprender los mecanismos de las respuestas de la microglía durante la patología es, por lo tanto, vital para promover respuestas regenerativas. En este trabajo hemos analizado el papel del receptor purinérgico P2X4 en la microglía durante la inflamación autoinmune. El bloqueo de P2X4R exacerbó los signos clínicos en el modelo de encefalomielitis autoinmune experimental (EAE) y favoreció la activación de la microglía a un fenotipo pro-inflamatorio. Además, el bloqueo de P2X4R en la microglía inhibió la diferenciación de oligodendrocitos in vitro. En cambio, la potenciación de P2X4R favoreció el cambio de la microglía a un fenotipo anti-inflamatorio y mejoró los signos clínicos de la EAE. Finalmente, eliminar IRF5, un factor de transcripción importante en la inmunidad innata y que controla la expresión de P2X4R, retrasó el inicio de la EAE. Sin embargo, los signos clínicos se exacerbaron en la fase crónica de la EAE y se observó mayor acumulación de debrís de mielina dentro de las células microgliales, indicando problemas en la fagocitosis. En el modelo de desmielinización inducida por lisolecitina la deleción de IRF5 inhibió el reclutamiento de las células progenitoras de oligodendrocito ala zona de lesión y además generó una respuesta inmune exacerbada. Nuestros resultados proporcionan evidencias de que el eje IRF5-P2X4R modula la respuesta inflamatoria de la microglía e identifican a la IVM como un candidato potencial para promover la reparación del daño de la mielina.