Utilización de reacciones de cicloadición (3+2) en la síntesis de nuevas entidades químicas con actividad inhibitoria del proteasoma

Abstract

El sistema ubiquitina-proteasoma (UPS) es una importante maquinaria celular responsable de la degradación de proteínas no necesarias o que se encuentran dañadas. Juega un papel esencial en mecanismos fundamentales como regulación del ciclo celular, reparación del ADN, apoptosis y diferentes tipos de células tumorales. Por lo tanto, el desarrollo de inhibidores proteasómicos ha emergido como un campo muy activo en química médica, farmacología y oncología.Se han descrito en bibliografía distintos tipos de inhibidores de proteasoma, siendo el Bortezomib el primero aprobado por la Agencia de alimentos y medicamentos de EEUU (FDA) para el tratamiento del mieloma múltiple y linfoma de las células del manto.Por otra parte, en nuestro grupo se ha descrito la síntesis de ligandos híbridos ferrocenil-pirrolidina mediante cicloadiciones 1,3-dipolares así como su utilización en reacciones de cicloadición (3+2) entre iluros de azometino estabilizados y diferentes dipolarófilos ¿-deficientes. Esta reacción permite la preparación de toda una familia de pirrolidinas no naturales densamente sustituídas con excelentes excesos enantioméricos.En este contexto, el propósito de este trabajo ha sido combinar ambas ideas, sintetizando nuevos inhibidores proteasómicos con unidades de ácido borónico y pirrolidina enantiopura. Además se han sintetizado otros inhibidores de proteasoma basados en estas pirrolidinas con otros electrófilos como ß-lactonas y nitroalquenos.Por último, se analizaron los resultados de la actividad biológica de todas las estructuras sintetizadas, así como los de viabilidad en 40 líneas celulares de cáncer de las que mostraron mejores resultados in vitro.