Microglial phagocytosis/apoptosis uncoupling in epilepsy: mechanisms and detrimental consequences

Abstract

La microglía es la célula inmune y el fagocito profesional del cerebro. La microglía es la encargada de fagocitar las células que mueren en el cerebro por apoptosis, o muerte programada. La fagocitosis de estas células es un proceso clave para mantener la salud del tejido nervioso. En condiciones fisiológicas, la fagocitosis microglial es un proceso muy rápido y eficaz. No obstante, el proceso fagocítico, sus mecanismos de regulación y sus consecuencias para el tejido siguen siendo muy desconocidas. En la presente tesis, hemos analizado la eficacia de la fagocitosis microglial en varias condiciones patológicas en las que hay un gran aumento de la muerte celular, como la excitotoxicidad y la inflamación y hemos comprobado que la microglía aumenta su capacidad fagocítica de forma proporcional al aumento de la muerte, con lo que la fagocitosis microglial y la apoptosis están acopladas. Para comprobar si la eficacia fagocítica se mantenía en una enfermedad que reúne excitotoxicidad e inflamación, analizamos la fagocitosis en un modelo de epilepsia farmacológica in vivo. Sorprendentemente, en estas condiciones la fagocitosis microglial se desacopla de la muerte y la microglía pasa a ser mayoritariamente no-fagocítica. Hemos estudiado los mecanismos que subyacen este desacoplamiento fagocítico y hemos descubierto que la motilidad microglial está impedida en epilepsia. Además, hemos visto que la adenosina trifosfato (ATP), un quimioatrayente microglial que liberan las células apoptóticas para ser encontradas por la microglía, es liberado masivamente en convulsiones, perdiéndose sus gradientes y dejando a la microglía ¿ciega¿ e incapaz de llegar a las células apoptóticas. También hemos estudiado las consecuencias del desacople fagocítico en epilepsia y hemos observado que está relacionado con una respuesta pro-inflamatoria, hecho común en las enfermedades neurodegenerativas. También hemos observado que el desacople fagocítico durante epilepsia provoca la acumulación de células muertas no fagocitadas potencialmente tóxicas para el tejido cerebral. Además hemos observado que el desacople fagocítico ocurre también en un modelo genético de epilepsia incluso antes de que se desarrollen las convulsiones. En conclusión, proponemos que rescatar la función fagocítica microglial podría abrir un camino terapéutico para la mejora de la patología en enfermedades neurodegenerativas.