The endocannabinoid system in experimental models of Alzheimer's disease

Abstract

Durante la progresión de la enfermedad de Alzheimer (EA) se produce una degeneración del sistema de neurotransmisión colinérgico del prosencéfalo basal, que conduce a una pérdida progresiva e irreversible de funciones cognitivas, así como alteraciones del sistema endocannabinoide (eCB) y cambios en la composición lipídica cerebral. Cada vez más estudios apuntan al posible papel neuroprotector del sistema eCB en procesos neurodegenerativos y ya han sido demostrados los efectos beneficiosos de agonistas cannabinoides para el tratamiento de alteraciones conductuales asociadas a la EA. El sistema eCB modula entre otros al sistema colinérgico a través del receptor CB1 y, la síntesis de sus ligandos está ligada a la señalización muscarínica colinérgica en áreas que controlan procesos cognitivos. En este trabajo se ha estudiado el papel del sistema eCB en diferentes modelos de degeneración colinérgica y de EA. La inmunotoxina 192IgG-saporina elimina específicamente neuronas colinérgicas del prosencéfalo basal y se ha utilizado en cultivos organotípicos y ratas adultas como modelos ex vivo e in vivo de EA. Además se han administrado cannabinoides en el modelo 3xTg-AD para la EA y evaluado aprendizaje y memoria. El tratamiento con cannabinoides muestra protección sobre la muerte celular asociada a la lesión colinérgica en el modelo ex vivo. Los estudios in vivo, tras la administración de la inmunotoxina, muestran un deterioro cognitivo, una gran pérdida de inervación colinérgica cortical, un proceso adaptativo del sistema eCB a través del receptor CB1 y una profunda alteración del perfil fosfolipídico, todo ello asociado a la lesión colinérgica. El modelo 3xTg-AD presenta alteraciones conductuales asociadas a una desregulación del sistema eCB, que son parcialmente revertidas tras la activación subcrónica del receptor CB1. Proponemos al sistema eCB como modulador de la neurotransmisión colinérgica en neurodegeneración y potencial diana de intervención terapéutica en la EA.