Advanced mathematical modelling of pancreatic B-cells

Abstract

[EN*Insulin-secreting pancreatic ß-cells are responsible for maintaining the whole body glucosehomeostasis. Dysfunction or loss of ß-cell mass results in impaired insulin secretion and, in somecases, diabetes. In this dissertation, we present the Integrated Oscillator Model (IOM) that is one ofthe mathematical models used for the investigation of the mechanism behind bursting activity thatunderlies intracellular Ca2+ oscillations and pulsatile insulin secretion. The IOM describes theinteraction of the cellular electrical activity and intracellular Ca2+ with glucose metabolism vianumerous feedforward and feedback pathways. These interactions, in turn, produce metabolicoscillations with a sawtooth or pulsatile time course, reflecting different oscillation mechanisms. Wedetermine conditions favorable to each type of oscillations, and show that the model accounts for keyexperimental findings of ß-cell activity. We propose several extensions of the model to include allthe main elements involved in the insulin secretion. The latest and most sophisticated modeldescribes the complex metabolism in the mitochondria and the several biological processes in theinsulin exocytosis cascade. Finally, we use the new model to simulate the interaction among ß-cells(through gap junction) within the same islet. The simulations show that the electrical coupling issufficient to synchronize the ß-cells within an islet. We also show that the amplitude of theoscillations in the insulin secretion rate is bigger when the ß-cells synchronize.

[ES]Las células ß pancreáticas secretoras de insulina son responsables de mantener la homeostasis de laglucosa en todo el organismo. Una disfunción o p9rdida del conjunto de células ß provoca unasecreción de insulina deficiente y, en algunos casos, diabetes. En esta tesis presentamos el IntegratedOscillator Model (IOM), que es uno de los modelos matemáticos utilizados para la investigación delos mecanismos detrás de la actividad de explosión que subyace bajo las oscilaciones de Ca2+intracelular y la secreción de insulina pulsátil. El IOM describe la interacción de la actividadeléctrica celular y el Ca2+ intracelular con el metabolismo de la glucosa mediante numerosas rutasde realimentación prospectiva y retroalimentación. Estas interacciones, alternativamente, producenoscilaciones metabólicas con un curso del tiempo pulsátil o en zigzag, que reflejan distintosmecanismos de oscilación. Determinamos condiciones favorables para cada tipo de oscilación ydemostramos que el modelo representa hallazgos experimentales fundamentales de la actividad delas células ß. Proponemos varias extensiones del modelo para incluir todos los elementos principalesimplicados en la secreci=n de insulina. El modelo m<s reciente y sofisticado describe elcomplejo metabolismo en la mitocondria y los varios procesos biol=gicos en la cascada de laexocitosis de la insulina. Por Fltimo, utilizamos el nuevo modelo para simular la interacción entrecélulas ß (mediante conexión comunicante) dentro de un mismo islote. Las simulaciones indican queel acoplamiento eléctrico es suficiente para sincronizar las células ß dentro de un islote. Tambiéndemostramos que la amplitud de las oscilaciones en la velocidad de secreción de la insulina es mayorcuando las células ß se sincronizan.