| dc.description.abstract | La enfermedad hepática poliquística (PLD) abarca un grupo heterogéneo de colangiopatías genéticas caracterizadaspor la dilatación del conducto biliar y el desarrollo de múltiples quistes biliares intrahepáticos (>10), que son laprincipal causa de morbilidad. Actualmente, las terapias quirúrgicas y/o farmacológicas disponibles tienen efectosmodestos, siendo el trasplante hepático la única opción curativa. La mayoría de los genes causantes de PLD codificanpara proteínas del retículo endoplasmático (RE) que participan en la biogénesis y transporte de proteínas de nuevasíntesis. Por ello nos planteamos como hipótesis que, anomalías en la proteostasis del RE conducen a una situaciónde estrés de RE que puede subyacer la patogénia de la PLD y representar una nueva diana terapéutica. En estesentido, los niveles transcripcionales de varios factores de la respuesta a proteínas desplegadas (UPR) estabanaumentados en biopsias hepáticas de pacientes con PLD y ratas PCK, así como en cultivos primarios de colangiocitospoliquísticos de origen humano y murino, en comparación con los correspondientes grupos control. Asimismo, loscolangiocitos poliquisticos presentaron un lumen reticular notoriamente dilatado e hiperactivación del proteasoma20S. El tratamiento crónico de ratas PCK con el inhibidor del estrés de RE, ácido 4-fenilbutírico (4-PBA), redujo elpeso y volumen del tejido hepático, así como el volumen de los quistes, en animales tratados con esta chaperonaquímica (tanto en solitario como en combinación con tunicamicina), en comparación con el grupo control. In vitro, el4-PBA disminuyó la expresión de los factores de la UPR y redujo la actividad del proteasoma 20S, frenando lahiperproliferación de los colangiocitos poliquísticos y su muerte celular. Conclusión: los colangiocitos poliquísticosexperimentan mal plegamiento de proteínas, estrés de RE e hiperactividad del proteasoma 20S, lo que promueve lasupervivencia celular y la cistogénesis hepática. Así, la restauración de la proteostasis del RE con 4-PBA retrasa laevolución de la cistogénesis hepática, representando una potencial estrategia terapéutica. | es_ES |
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