Mathematical models for glioma growh and migration inside the brain

Abstract

Los gliomas forman el subtipo más prevalente, agresivo e invasivo de tumores cerebrales primarios,caracterizados por una rápida proliferación celular y una elevada capacidad de infiltración. A pesar de los avances de la investigación clínica, estos tumores suelen ser resistentes al tratamiento; la supervivencia media oscila entre 9 y 12 meses, siendo la recurrencia la principal causa de mortalidad.La migración y la invasión de los gliomas en el cerebro son fenómenos complejos y aún se desconocen varios de los mecanismos subyacentes que guían la progresión de estos tumores.En esta tesis, proponemos varios modelos matemáticos para estudiar diversos aspectos de la progresión del glioma en relación con las escalas microscópicas y macroscópicas que caracterizan este proceso. Considerar el carácter intrínsico multiescala de la evolución del glioma permite definir modelos basados en sistemas dinámicos, ecuaciones cinéticas y EDP macroscópicas con diferentes roles dependiendo de los fenómenos a estudiar. Uno de los objetivos principales de esta tesis es integrar datos biológicos y clínicos con los modelos matemáticos. Los datos experimentales utilizados se han obtenido de imágenes por resonancia magnética, de imágenes con tensor de difusión del cerebro humano y de análisis de inmunofluorescencia in vivo de distribuciones de varias proteínas en Drosophila, un modelo fiable para el estudio de la dinámica del glioblastoma.Analizamos las características de anisotropía del tejido nervioso, utilizando los datos del tensor de difusión, y la influencia de la estructura de las fibras en la dinámica de las células tumorales.Mostramos cómo la red de fibras guía la migración celular a lo largo de rutas preferenciales,reproduciendo los patrones ramificados y heterogéneos típicos de la evolución del glioma; asimismo,demostramos cómo los tratamientos multimodales pueden reducir este comportamiento.Estudiamos la interdependencia entre la acidez del microambiente y la vascularización en el proceso de angiogénesis tumoral. Para ello, construimos un modelo capaz de reproducir la influencia de estos mecanismos en el desarrollo de la heterogeneidad intratumoral y de características típicas de la progresión del glioma relacionadas con la hipoxia (e.g. la necrosis). Este estudio permite formular una clasificación de los tumores basada en el nivel de necrosis, así como la investigación de terapias multimodales que incluyan efectos antiangiogénicos.Investigamos la influencia de las protrusiones celulares desde una perspectiva no local.Analizamos su rol en el fenómeno de la guía por contacto y en la manifestación de efectos colaborativos o competitivos entre dos estímulos que determinan cambios de dirección de la velocidad celular.Utilizando el análisis experimental de las distribuciones de varias proteínas, evaluamos la relación de las protrusiones celulares con las integrinas y las proteasas como principales mecanismos de progresión del glioblastoma. Mostramos cómo las interacciones bioquímicas y biomecánicas de estos agentes dan como resultado el desarrollo de frentes de propagación tumoral, que pueden presentar una evolución dinámica y heterogénea en relación a los cambios ambientales.