Galectin-1 O-GlcNAcylation Controlled by Rac1/Muscle Glycogen Phosphorylase Pathway Modifies Microglial Responses to Amyloid b1-42 Peptide

Abstract

Esta tesis doctoral se basa en la descripción de los mecanismos moleculares que activan la migración y fagocitosis de la microglía en respuesta al péptido ß-amiloide, característico de la enfermedad de Alzheimer. Nuestros resultados han demostrado que el ß-amiloide se une al receptor integrina ß-1 en la línea inmortalizada de microglía humana para activar posteriormente a la GTPasa Rac1. Rac1, entonces, activa específicamente la isoforma muscular de la glucógeno fosforilasa (PYGM), la cual también se expresa en células del sistema nervioso central. La activación de la PYGM induce la liberación de monómeros de glucosa-1-fosfato (G1P) desde los gránulos de glucógeno.En presencia del péptido ß-amiloide, la G1P liberada del glucógeno es utilizada en la ruta biosintética de las hexosaminas, cuyo último producto es el UDP-GlcNAc. El UDP-GlcNAc es el sustrato de la O-GlcNAc transferasa (OGT), enzima que se encarga de O-GlcNAcilar proteínas nucleocitoplasmáticas. Las O-GlcNAcilaciones son modificaciones post-traduccionales en residuos serina/treonina que regulan las funciones de un gran número de proteínas. En esta tesis hemos identificado que el péptido ß-amiloide aumenta tanto la actividad de la OGT como las O-GlcNAcilaciones de las proteínas en microglía, siendo el eje Rac1/PYGM necesario para estas modificaciones. Además, hemos identificado que una de las proteínas O-GlcNAciladas en estas condiciones es la galectina-1.Cuando la galectina-1 es O-GlcNAcilada, hemos descrito que controla el splicing o procesamiento del pre-mRNA de genes como el de H-Ras. La galectina-1 O-GlcNAcilada también controla la migración y fagocitosis microglial. Por consiguiente, en esta tesis doctoral se ha identificado un eje de señalización formado por el péptido ß-amiloide/ integrina ß-1/ Rac1/ PYGM/ galectina-1-O-GlcNAc que controla el splicing, la migración y la fagocitosis en microglía.