Exploring pro-resolution mediator ATL and complement receptor CR3 as potential therapeutic targets for Alzheimer's disease

Abstract

La enfermedad de Alzheimer (EA) es la causa más común de demencia. Sus principales características histopatológicas son las placas de amiloide ß (Aß) y los ovillos neurofibrilares de tau. La producción y agregación excesivas de Aß pueden desencadenar el depósito de tau y la neuroinflamación, lo que conduce a una neurotoxicidad generalizada y síntomas de demencia. La neuroinflamación juega un papel clave en la progresión de la EA, con mediadores de la inflamación, especialmente la microglia, que promueven la liberación de citoquinas, el estrés oxidativo, la disfunción mitocondrial, la pérdida de sinapsis y la muerte neuronal.En este trabajo, nos centramos en la resolución de la inflamación y la función microglial para estudiar la patología y el tratamiento de la EA, utilizando modelos in vitro e in vivo. Además, desarrollamos un co-cultivo triple con neuronas, microglia y astrocitos para estudiar la comunicación celular en la patología y la neurodegeneración derivadas del Aß.En primer lugar, estudiamos cómo el uso de lipoxinas para promover resolución de la neuroinflamación podría ser beneficioso para la EA. Descubrimos que las lipoxinas disminuyeron la generación de ROS inducida por Aß y restauraron la función mitocondrial. Las lipoxinas también redujeron la acumulaciónde amiloide, la patología de tau y la activación glial en un modelo de ratón con AD, y evitaron la pérdida de sinapsis y la disfunción mitocondrial. Estos resultados sugieren que las lipoxinas son candidatos terapéuticos interesantes para reducir la patología y la progresión de la EA.En segundo lugar, analizamos el receptor del complemento CR3 en microglia, utilizando el inhibidor XVA143. La inhibición de CR3 alteró la morfología celular y redujo la capacidad de migración microglial. También alteró la expresión de genes relacionados con la respuesta inmune, incluidas las citoquinas y el sistema del complemento. CR3 parece desempeñar un papel clave en la función microglial, y se requiere más investigación para comprender cómo este receptor afecta a la patología deEA mediada por microglia.Por último, establecimos un modelo de triple cultivo para estudiar la comunicación celular. En este triple co-cultivo, las neuronas tenían una morfología más compleja, la microglia era menos inflamatoria y los astrocitos eran menos reactivos en comparación con los cultivos primarios. También pudimos recapitular la patología de Aß, lo que nos permitirá estudiar los procesos de neurodegeneración y neuroinflamación relevantes para la EA en futuros estudios.