Development of novel hybrid phosphorated quinoline derivatives as topoisomerase 1B inhibitors with antiproliferative activity

Abstract

El presente trabajo de Tesis Doctoral recopila la síntesis y evaluación biológica de nuevos derivados híbridos de quinolinas fosforadas como inhibidores de topoisomerasa 1B humana (hTOP1B) con actividad antiproliferativa. Se estudiaron varias metodologías sintéticas basadas en la reacción de Povarov, que permitieron la obtención de dichos derivados mediante procesos one-pot y estrategias multicomponente. Se estudió el comportamiento de los compuestos como inhibidores de hTOP1B, identificando los compuestos con mayor actividad inhibitoria de la diana y estudiando su mecanismo de inhibición, resultando en inhibidores catalíticos (supresores) de hTOP1B. A mayores, se desarrolló un nuevo método cuantitativo de drug screening para la detección de nuevas moléculas con capacidad de inhibir hTOP1B, así como elucidar su afectación al ciclo catalítico de hTOP1B. Por otro lado, se investigó la actividad antiproliferativa de los compuestos mediante ensayos de viabilidad celular in vitro en líneas celulares humanas cancerosas/embrionaria/no-cancerosa (A-549, SK-OV-3/HEK-293/MRC-5) y se estudió como afecta selectivamente la diana hTOP1B a la citotoxicidad inducida por los compuestos en las líneas celulares RMPI-8402/CPT-K5 y HEK-293 con knockdown de hTOP1B.