Role of mitochondria in liver diseases

Abstract

La disfunción mitocondrial desempeña un papel clave en el inicio y desarrollo de las enfermedades hepáticas crónicas. La proteína J controlada por metilación (MCJ) es un inhibidor endógeno de laactividad mitocondrial, y previamente hemos podido demostrar niveles significativamente aumentados deMCJ en pacientes con hígado graso, daño hepático inducido por paracetamol y lesión hepática debido a la colestasis, lo que sugiere una posible asociación entre MCJ y la disfunción mitocondrial. La enfermedad hepática alcohólica causa más de 2 millones de fallecimientos en el mundo y es la segunda causa detrasplante hepático. Sin embargo, carece de un tratamiento específico. Por otro lado, las tasas actuales de trasplante hepático cubren menos del 10% de las necesidades globales, y entre las estrategias paraaumentar el grupo de donantes, se ha propuesto el uso de hígado con criterio expandido, aquellos queprovienen de hígados añosos o esteatóticos. Sin embargo, el uso de estos órganos aumenta el fallo hepático post trasplante, ya que su capacidad regenerativa está limitada y sufren una alta susceptibilidad hacia el daño por isquemia. En ambos modelos la disfunción mitocondrial es un indicador temprano deldaño hepático y hemos podido comprobar la sobreexpresión de MCJ en estadios avanzados. De hecho, elsilenciamiento hepático de MCJ (1) recupera la actividad mitocondrial, alivia la esteatosis y evita la inflamación y el estrés oxidativo en modelos preclínicos de enfermedad hepática alcohólica, y (2) acelerala regeneración hepática y reduce la lesión isquémica en ratones jóvenes, pero significativamente,también en ratones añosos y esteatóticos, promoviendo su uso para el trasplante hepático, reduciendo así la escasez existente de donantes. En resumen, este proyecto muestra la contribución de la disfunción mitocondrial, en especial de la proteína MCJ, en el desarrollo de la enfermedad hepática alcohólica y la regeneración limitada junto con mayor susceptibilidad isquémica que se observa en hígados con un metabolismo comprometido, con el objetivo de establecer dicha proteína como futura diana terapéutica para el tratamiento de enfermedades hepáticas crónicas