Unveiling Magnesium homeostasis in liver diseases

Abstract

El Magnesio (Mg2+) es un micronutriente esencial en la dieta humana debido a su papel en diversosprocesos celulares y enzimáticos. En esta tesis hemos identificado cómo un desequilibrio en el contenidode Mg2+ en el hígado tiene un papel clave en el desarrollo de las enfermedades hepáticas. Con estepropósito, hemos estudiado la expresión de los diferentes transportadores de Mg2+ encargados decontrolar los niveles intracelulares de Mg2+ en la célula. Hemos identificado que el transportador de Mg2+Ciclina M4 (CNNM4) actúa como un extrusor de Mg2+ en el hígado. Bajo condiciones dehepatotoxicidad, CNNM4 se transloca de la membrana plasmática al RE. Esta localización anómala deCNNM4 en el RE puede ser una de las principales causas que inducen estrés de retículo y desregulaciónde la homeóstasis de calcio (Ca2+) en el daño hepático causado por la sobredosis de paracetamol y laexposición prolongada al alcohol. La sobreexpresión de CNNM4 reduce los niveles de Mg2+mitocondriales, afectando a la movilidad del Ca2+ entre el RE y la mitocondria y dando lugar a una disfunción mitocondrial. Por lo tanto, proponemos el silenciamiento especifico de Cnnm4 como terapiapara el tratamiento de DILI causado por paracetamol así como la enfermedad hepática alcohólica (EHA).(1) GalNAc siCnnm4 revierte los niveles de Mg2+ a niveles basales, reduciendo la disfunciónmitocondrial y el estrés de RE. (2) GalNAc siCnnm4 es un tratamiento eficaz para el daño hepático porsobredosis de paracetamol en una ventana terapéutica en la que NAC no es efectiva. (4) En EHA,GalNAc siCnnm4 induce la actividad de la metiltransferasa PIMT, cuya función es la reparación deproteínas dañas a causa del alcohol. El silenciamiento de PIMT inhibe el efecto terapéutico del GalNAcsiCnnm4. (5) Hemos propuesto un modelo tridimensional de la estructura de CNNM4 combinando losresultados derivados de la biología estructural así como de Alphafold. (6) Hemos realizado unacaracterización biofísica y estructural del interactoma conocido de los CNNMs.