Consecuencias funcionales de la regulación de CEMIP mediada por histamina y TGF-β en el contexto del melanoma humano

Abstract

La metástasis es la responsable del 90% de la mortalidad asociada al cáncer y es un proceso de especial relevancia en el melanoma cutáneo debido a su elevada tendencia metastásica. Este proceso se sustenta tanto en alteraciones a nivel de las células tumorales como en el microambiente que las rodea (TME). La adquisición de motilidad por parte de las células tumorales es un evento esencial, al igual que la activación de fibroblastos o células funcionalmente análogas de otros órganos como las estrelladas hepáticas (HSC). En consecuencia, es necesario, sobre todo en el melanoma, la identificación de proteínas clave relacionadas con la progresión tumoral maligna. La proteína inductora de migración celular y de unión a hialuronano (CEMIP) se ha relacionado con la migración de varios modelos tumorales y con la capacidad de desarrollar metástasis, si bien no existen datos en relación al melanoma. Así mismo, se desconoce su efecto sobre células estromales susceptibles de formar el TME. La histamina y el TGF-β son moléculas relacionadas con la inmunomodulación y la fibrosis, aspectos estrechamente relacionados con la modulación del TME en contextos tumorales. Además, se ha observado su capacidad para regular los niveles endógenos de CEMIP en fibroblastos dérmicos. Por ello, en este estudio, se han modulado los niveles de CEMIP con histamina y TGF-β y se ha analizado el papel de la proteína en la motilidad y la activación de células humanas de melanoma metastásico (A2058, Colo800) y de células del estroma de órganos íntimamente ligados al desarrollo del melanoma cutáneo (fibroblastos dérmicos Detroit551, HSC LX-2). Los tratamientos con histamina y TGF-β aumentaron y disminuyeron, respectivamente, los niveles endógenos de CEMIP en las líneas Detroit551 y LX-2. Las líneas de melanoma no respondieron a esta regulación. Por ello, se analizó la correlación entre dicha regulación y la motilidad de los modelos celulares que respondieron a la misma. La modulación indirecta de los niveles endógenos de CEMIP con histamina y TGF- β se correlacionó con la motilidad de las líneas Detroit551 y LX-2. La implicación de CEMIP en la motilidad de la línea LX-2 se corroboró mediante ensayos de sobrexpresión de dicha proteína. Dado que la activación de fibroblastos asociados al tumor (CAFs) implica la adquisición de un fenotipo miofibroblástico caracterizado por la adquisición de motilidad y la expresión de α-SMA, se analizó la interrelación entre niveles celulares de CEMIP y α-SMA. Ni la IV modulación directa (sobreexpresión), ni la indirecta (histamina y TGF-β) de CEMIP se relacionaron con la expresión α-SMA en las líneas Detroit551 y LX-2, lo que sugiere que CEMIP podría inducir un perfil de activación diferente caracterizado por la adquisición de motilidad y por la expresión de otros marcadores diferentes de α-SMA. Quedan por determinar las consecuencias de lo observado sobre la propia progresión del melanoma cutáneo.