ItzuliIdentification of molecular mechanisms underlying frailty and successful aging in centenarians
Laburpena
El envejecimiento es un proceso sistémico, multifactorial y degenerativo caracterizado por el declive y la pérdida de capacidades físicas y mentales. La esperanza media de vida ha aumentado considerablemente en el último siglo, incrementando así el número de personas mayores en la población y, por tanto, las limitaciones funcionales y las enfermedades relacionadas con la edad. En este sentido, la fragilidad representa un nuevo síndrome geriátrico que se caracteriza por una pérdida de la capacidad funcional y una disminución de la capacidad de respuesta al estrés fisiológico, lo que resulta en una mayor vulnerabilidad del individuo y en resultados negativos para la salud. Se trata de una afección dinámica que se está convirtiendo en un importante problema de salud que es necesario detectar e intervenir. Se sabe relativamente poco sobre la fisiopatología de este síndrome y los mecanismos moleculares subyacentes a la fragilidad siguen siendo poco conocidos. Con el fin de abordar esta cuestión, se analizó el perfil transcriptómico de un conjunto de individuos robustos y frágiles residentes en el País Vasco, y se encontraron 35 genes expresados diferencialmente que se asociaron con el estado e fragilidad. Éstos incluían genes asociados a inflamación, respuesta inmune o miRNAs, procesos previamente relacionados con la fragilidad. Entre ellos, 7 candidatos fueron validados en cohortes independientes y también mostraron un patrón de expresión similar en mioblastos y fibroblastos primarios humanos mantenidos en cultivo. Su expresión fue parcialmente restaurada tras diferentes programas de intervención en individuos frágiles. Análisis adicionales revelaron la expresión de un conjunto mínimo de 3 genes (aumento de EGR1 y disminución de DDX11L1 y miR454) fuertemente asociados con el estado de fragilidad y las características clínicas vinculadas a la fragilidad como la multimorbilidad y la polifarmacia. Además, descubrimos su papel en el envejecimiento celular e identificamos su actividad como mediadores de vías asociadas a la senescencia, convirtiéndose en potenciales actores en la fisiopatología de este síndrome geriátrico. En conjunto, nuestros resultados revelan un vínculo entre fragilidad y senescencia.El envejecimiento cerebral consiste en una pérdida progresiva de las capacidades funcionales que se asocia a un deterioro cognitivo progresivo y puede conducir a enfermedades neurodegenerativas.Aunque se han utilizado diferentes enfoques para identificar biomarcadores y vías moleculares subyacentes al envejecimiento cerebral, se mantienen en gran medida desconocidos. Los centenarios,muestran una longevidad extrema que se acompaña de una mejor función cognitiva, menos comorbilidades y una mayor calidad de vida y, por lo tanto, se han propuesto como modelo de envejecimiento saludable. En nuestro estudio, realizamos análisis transcriptómicos en muestras de hipocampo humano de individuos de diferentes edades, incluyendo individuos jóvenes, ancianos y centenarios, con el fin de abordar los mecanismos moleculares subyacentes al envejecimiento cerebral.Identificamos un patrón de expresión génica diferencial en muestras cerebrales de centenarios en comparación con los otros dos grupos. En particular, varios miembros de la familia de genes de las metalotioneínas (MTs) se expresaron en gran medida en el hipocampo de los centenarios. Estos hallazgos se validaron en dos cohortes adicionales e independientes. En particular, las MTs fueron expresadas principalmente por los astrocitos y estudios funcionales in vitro describieron el papel de las MTs en su viabilidad y actividad. De hecho, el silenciamiento de MT1 o MT3 en astrocitos humanos primarios provocó una disminución de la proliferación, un aumento de la apoptosis y la senescencia, junto con un incremento de la expresión de genes inflamatorios. En general, estos resultados muestran que el hipocampo de los centenarios presenta altos niveles de MTs, que se expresan principalmente en los astrocitos convirtiéndose en un mecanismo defensivo que podría proporcionar neuroprotección en el cerebro durante el envejecimiento. Otros análisis adicionales, revelaron un subconjunto de 6 genes cuya expresión se correlacionaba con el envejecimiento cronológico en el hipocampo humano. Entre ellos, el descenso de RAD23B mostró las mayores diferencias a nivel estadístico tanto en humanos como enratones. La validación en cohortes adicionales confirmó la disminución de los niveles de RAD23B con la edad, también a nivel proteico, que se agravaban en condiciones patológicas, ya que sus niveles eran más bajos o totalmente ausentes en pacientes con enfermedad de Alzheimer. Además, experimentos de silenciamiento en cultivos celulares in vitro demostraron que estaba implicado en la viabilidad y actividad de los astrocitos, lo que indica que es un biomarcador putativo y regulador del envejecimiento celular en el cerebro.