Aspectos metabólicos asociados a la Esclerosis Lateral Amiotrófica (ELA). Nueva perspectiva en la búsqueda de terapias eficaces

Abstract

[ES] Introducción: La Esclerosis Lateral Amiotrófica (ELA) es una enfermedad neurodegenerativa que afecta a las motoneuronas superior e inferior, generando debilidad muscular, fasciculaciones y espasticidad. De etiología multifactorial, se asocia a mutaciones en genes (SOD1, TDP-43, FUS, C9orf72…) relacionados con acúmulos proteicos citoplasmáticos y alteraciones mitocondriales. Hoy en día carece de tratamiento curativo, y con la terapia actual basada en Riluzol y el manejo multidisciplinar los pacientes alcanzan una supervivencia media de 3 años. Entre las principales alteraciones moleculares presentes en ELA destaca la disfunción mitocondrial, que genera estrés oxidativo y desequilibrio energético, conduciendo a la muerte de las motoneuronas. También se altera la autofagia, lo que produce un acúmulo de proteínas aberrantes en las motoneuronas y potencia la neurodegeneración y el estrés oxidativo. A nivel metabólico los pacientes presentan, entre otros, hipermetabolismo y resistencia a la insulina. En base a estas alteraciones metabólicas y moleculares, la presente revisión trata de estudiar la fisiopatología de la ELA, analizar las principales dianas terapéuticas en estudio y discutir qué estrategias podrán ser las más relevantes en el futuro. Metodología: Se realizó una revisión bibliográfica con búsquedas en PubMed para identificar artículos publicados en los últimos cinco años. Empleando términos de búsqueda y criterios de inclusión y exclusión específicos, se seleccionaron 83 artículos. Asimismo, se realizó una búsqueda de ensayos clínicos en ClinicalTrials.gov para identificar ensayos centrados en las principales alteraciones metabólicas y moleculares desarrolladas en el trabajo. Empleando criterios de inclusión y exclusión definidos, se seleccionaron 70 ensayos. Resultados: Existen múltiples vías de investigación para encontrar nuevas terapias para la ELA, pero muchos ensayos clínicos cuentan con resultados modestos o no publicados. La mayoría de los ensayos centrados en la disfunción mitocondrial y el estrés oxidativo no ofrecen beneficios significativos respecto al tratamiento actual. Sin embargo, muchos ensayos centrados en el acúmulo de proteínas citoplasmáticas y la autofagia están en activo y podrían brindar alternativas terapéuticas esperanzadoras enun futuro. A nivel metabólico, el entrenamiento físico temprano y las modificaciones dietéticas son las principales alternativas en estudio. Conclusiones: A pesar de la cantidad de ensayos en marcha centrados en distintas dianas terapéuticas, la ELA continúa siendo una enfermedad incurable. En un futuro, las terapias enfocadas al metabolismo y modulación de la autofagia podrían ser las más relevantes.