Plasticidad postlesional en el sistema visual : estrategias experimentales para su incremento en el adulto

Abstract

Una manifestación de la plasticidad del sistema nervioso central (SNC) como es la capacidad de regeneración y reorganización de las conexiones nerviosas tras daño nervioso, se ve notablemente disminuida a lo largo del desarrollo postnatal. En el presente trabajo se demuestra la reducción de la respuesta plástica de la conexión retino- y corticocolicular cuando el daño se produce en el sistema visual maduro empleando como modelo la desaferenciación retiniana y la ablación del colículo superior (CS) en ratas neonatales y adultas. Además, se abordan diferentes estrategias para promover la plasticidad de la vía visual corticocolicular tras la desaferenciación retiniana en estadio adulto: (a) la disminución de la expresión de moléculas implicadas en la inhibición del crecimiento axonal, mediante la microinyección en el origen de esta conexión de RNAs pequeños de interferencia (siRNAs) específicamente dirigidos frente al receptor de Nogo (NgR) y frente a RhoA. La inhibición del crecimiento axonal mediada por estas moléculas se produce por la unión de los ligandos inhibidores del crecimiento asociados a la mielina al complejo receptor NgR/Lingo-1/p75NTR, lo que desencadena la activación del efector RhoA, que da lugar al colapso de los conos de crecimiento. (b) El incremento de moléculas favorecedoras del crecimiento, como es el factor neurotrófico derivado del cerebro (BDNF) mediante el tratamiento crónico con fluoxetina y la exposición repetida a un campo magnético de polaridad alterada. Los resultados ponen de manifiesto que la administración de siRNAs frente a NgR, y de manera más notable frente a RhoA, así como el tratamiento crónico con fluoxetina y la estimulación magnética promueven la repuesta plástica tras este tipo de lesión practicada en estadio adulto. Asimismo, se muestra, mediante inmunodetección del gen temprano c-fos, que la exposición a un campo magnético alterado promueve la activación de neuronas en los estratos superficiales del CS tras la privación de estímulos visuales y aumenta los niveles de BDNF, tanto en el origen como en el campo terminal de la conexión corticocolicular. Estos cambios observados pueden explicar, al menos en parte, el incremento de la respuesta plástica en animales sometidos a estos estímulos de tipo magnético en esta conexión tras la desaferenciación retiniana en fase adulta. En este trabajo de tesis se pone de manifiesto que el empleo de estrategias dirigidas a reducir los factores limitantes de la regeneración y reorganización de las conexiones y, a promover un entorno favorable para el crecimiento axonal permite incrementar la respuesta plástica tras lesiones del SNC maduro, lo que provee la posibilidad para la búsqueda y el desarrollo de estrategias terapéuticas potenciales en enfermedades neurodegenerativas y tras daño nervioso.