The role of purinergic receptor A1 in neurogenesis modulation from subventricular zone

Abstract

La neurogénesis continúa en la edad adulta en regiones específicas del cerebro como la zona subgranular del hipocampo y la zona subventricular (SVZ) de los ventrículos laterales. Resultados previos de nuestro laboratorio demostraron que el ATP liberado tras la deprivación de oxígeno y glucosa inhibe la neurogénesis adulta. Por lo tanto, nuestro objetivo es determinar el papel de la adenosina, uno de los productos de la hidrólisis del ATP, en la modulación de la neurogénesis. Los resultados obtenidos demuestran que altas concentraciones de adenosina (100¿M) inhiben la diferenciación neuronal en cultivos de neuroesferas de la SVZ. Las células multipotentes de la SVZ expresan todos los receptores de adenosina (A1, A2a, A2b y A3); sin embargo el receptor A1 es el involucrado en la inhibición de la diferenciación neuronal como demostramos por PCR cuantitativa, Western Blot y en un ensayo de silenciamiento génico del receptor A1. Además, la activación del receptor A1 indujo una disminución de la expresión de genes relacionados con la neurogénesis como observamos en un análisis de expresión génica. El efecto inhibitorio de la activación del receptor A1 fue también confirmado en un modelo in vivo; de manera que observamos una reducción de la neurogénesis y un aumento de la astrogliogénesis en el bulbo olfatorio de ratas adultas tras la infusión intracerebroventricular del agonista del receptor A1 CPA. A su vez, el estudio de los mecanismos por los que la adenosina inhibe la neurogénesis y sostiene la astrogliogénesis demostraron la implicación de la IL10 y la activación de la ruta STAT3/Bmp2/Smad. Además, dado que la adenosina es liberada de forma masiva durante la isquemia cerebral, estudiamos el efecto del bloqueo del receptor A1 en un modelo de isquemia cerebral (oclusión transitoria de la arteria cerebral media). El antagonismo del receptor A1 produjo un aumento del número de nuevas neuronas (células positivas para DCX/BrdU o NeuN/BrdU) así como una reducción de nuevos astrocitos (células positivas para Thbs4/GFAP/BrdU) en la zona de penumbra isquémica. En definitiva, estos resultados sugieren que la activación del receptor A1 en isquemia puede ser un modulador de neurogénesis y astrogliogénesis.