Genetic variants involved in Childhood Acute Lymphoblastic Leukemia Susceptibility

Abstract

La Leucemia linfoblástica aguda (LLA) infantil es el cáncer pediátrico más común. El hecho de que se desarrolle a una edad temprana sugiere que para su aparición debe existir un fuerte componente genético. Recientes GWAS han demostrado el papel de variaciones genéticas de baja penetrancia en la susceptibilidad a desarrollar LLA infantil, encontrándose hasta cinco locis asociados a la enfermedad en ARID5B, IKZF1, CEBPE, CDKN2A/B y PIP4K2A, resultados que no se han replicado en todas la poblaciones. Sin embargo, la mayor parte de estos estudios se han centrado en regiones codificantes. Recientemente se ha demostrado el papel de las regiones no codificantes en el origen de diferentes tipos de cáncer, y una de estas regiones más estudiadas son los microRNAs. Además, ya se han asociado variantes genéticas en los microRNAs que modifican su función asociadas a muchos tipos de cáncer. Por lo tanto, en este proyecto nos hemos propuesto dos objetivos; por un lado validar las regiones propuestas en la literatura en la población española, y por otro, buscar nuevas variantes asociadas a la LLA en los microRNAs. Tras el análisis de los locis descritos previamente por la literatura:a) Confirmamos la implicación del locus ARID5B en la susceptibilidad de la LLAb) Replicamos la asociación de IKZF1 y proponemos que la misma es a través de la eliminación de un sitio de union de un miRNA,c) Validamos la asociación de CEBPE con la LLA, y confirmamos que interaciona con IKZF1d) El locus CDKN2A/B está asociado con la LLA pero existe una gran heterogeneidad genetic entre las diferentes poblaciones.En relación al segundo objetivo:a) En los genes de procesamiento de miRNAs, de los 72 SNPs, vimos que 8 SNPs en 6 genes de procesamiento estaban significativamente asociados con la LLA. Encontramos una especial asociación del complejo RISC, ya que 5 de ellos estaban localizados en este complejo.b) En los miRNAs, en nuestra población, 13 SNPs en 13 miRNAs resultaron significativos, y dos de ellos los pudimos validar en una segunda cohorte procedente de la Universidad de Ljubiliana. Teniendo en cuenta la posible implicación funcional de estos dos miRNAs realizamos un análisis de rutas utilizando la base de datos miRWalk para buscar los targets diana, y el programa Consensus Path Database. Con todo ello vi que tanto por separado como juntos, las rutas enriquecidas para ambos miRNAs están relacionadas con la ruta de las MAPK kinases.