Interleuquina 6 en modelos animales de depresión: meta-análisis de la evidencia.

Abstract

La depresión es el trastorno psiquiátrico más extendido y pese a sertambién uno de los más estudiados, aún se desconocen los mecanismosimplicados en su etiología. Existen, no obstante, cada vez másevidencias de una implicación del sistema inmune en la patogenia de ladepresión.Recientemente se han realizado varios estudios de meta-análisis dóndealgunos marcadores inflamatorios, como la interleuquina 6 (IL-6), sehan asociado con la depresión mayor en humanos, pero no hemosencontrado este tipo de estudios meta-analíticos sobre estasdiferencias en citoquinas en modelos animales de depresión.El objetivo de este trabajo es la valoración de la asociación entre laconcentración de moléculas inflamatorias y la presencia de conductas"depresivo-like" en modelos animales de depresión y su relevancia enla investigación translacional mediante el análisis de la variación dela cantidad de interleuquina 6 en modelos animales de depresióninducidos por estrés provocando un fenotipo "depresivo-like" de maneracrónica y si los resultados encontrados en la experimentación animaljustifican el paso hacia la experimentación en humanos.Mediante una búsqueda bibliográfica en MEDLINE y EMBASE con diferentescombinaciones de palabras clave, encontramos 43 estudios originalesque cumplían los criterios de inclusión, de los que obtuvimos 59 datosque provenían de muestras de cerebro o sangre de modelos animales dedepresión inducidos por estrés con efecto crónico y no modificadosgenéticamente y valoramos la calidad de estos estudios calculando elriesgo de sesgos mediante la "SYRCLE¿s tool for assessing risk ofbias".Utilizando el programa R, calculamos la diferencia estandarizada de lamedia (DEM) y su intervalo de confianza del 95%, mediante el modelo deefectos aleatorios, a partir de la "g de Hedges", estimando el tamañodel efecto de cada uno de los estudios (TE) y su error estándar (eeTE)a partir de las medias de la concentración de IL-6 en los animalessometidos a estrés y los controles y el número de animales en cadagrupo.Exploramos la heterogeneidad entre los estudios y sus posibles causasmediante la construcción de un gráfico de Baujat, análisis deinfluencia, análisis de subgrupos y análisis de meta-regresión.RESUMEN2Valoramos también el posible sesgo de publicación o efecto de pequeñosestudios a través del funnel plot, la prueba de asimetría de Egger yel método de trim and fill.Los resultados del meta-análisis han mostrado un aumento significativo(DEM=1,39; IC-95%=[1,11-1,67]; p<0,0001) de los niveles de IL-6 en losmodelos animales de depresión frente a sus controles. Encontramos unaheterogeneidad muy alta (I2 = 94,8%) entre los estudios no explicada nipor ningún estudio individual (1,34 < DEM < 1,45; 94,3% < I2 < 94,9%),ni por ninguna de las características de los estudios examinadas en elanálisis de subgrupos (I2 subgrupos ¿ 86,7%). El meta-análisisacumulativo mostró una tendencia, que se va acrecentandoprogresivamente desde el año 2013, a un aumento de la concentración deIL-6 en los modelos animales y utilizando el método de trim and fillhemos observado un posible sesgo de publicación hacia éstos valores deaumento de IL-6 en modelos animales.Observamos que la inducción de un fenotipo depresivo-like mediante laaplicación de modelos de estrés crónico aumenta la concentración de lainterleuquina 6 de manera significativa, pero la alta heterogeneidadencontrada entre los estudios, no explicada por ningún estudioindividual, ni por diferencias entre los subgrupos, no permite validarestos resultados.Además, encontramos un posible sesgo de publicación o de pequeñosestudios hacia un aumento del tamaño del efecto de la inducción de losmodelos de depresión sobre la concentración de la interleuquina 6.Los métodos de cuantificación de riesgo de sesgos y validez deestudios animales no son válidos en muchas ocasiones y la calidad delos estudios encontrados es baja o muy baja para la realización de unmeta-análisis.Por lo tanto, los estudios clínicos centrados en la variación de lainterleuquina 6 en individuos deprimidos no estarían justificados porlos resultados obtenidos en estudios en animales ya que, en base anuestros resultados, la relación entre marcadores inflamatorios y ladepresión, aunque significativa, presenta una calidad de la evidenciamuy baja, con una alta heterogeneidad de resultados no explicada y unafuerte sospecha de sesgo de publicación.