Respuesta clínica en pacientes con cáncer colorrectal metastásico y farmacodinamia del irinotecán en los mismos.

Abstract

El irinotecán es un derivado de la camptotecina, inhibidor reversible de la ADN topoisomerasa I, indicado en pacientes diagnosticados de cáncer colorrectal estadio IV. Se transforma en su metabolito activo, el SN-38, por las enzimas hepáticas carboxilesterasas (CES). El SN-38, es eliminado por la orina tras la glucuronización por la enzima uridinadifosfato glucurosiltransferasa (UGT1A1). Polimorfismos en este enzima, especialmente los homocigotos para el alelo UGT1A*28 tienen disminuida la eliminación de este metabolito, lo que conlleva un aumento potencial del riesgo de toxicidad o de pobre efecto antitumoral.El objetivo principal de este trabajo es dosificar de manera individualizada el irinotecán en el tratamiento de pacientes con cáncer colorretal metastásico; para ello se ha desarrollado un modelo capaz de predecir el índice terapéutico óptimo para cada paciente en base a las característica propias del fármaco, características fisiológicas y demográficas del paciente, así como su patrón concreto. Así se podrá predecir que pacientes obtendrán mayor beneficio del tratamiento o quienes tendrán más probabilidades de desarrollar toxicidad. También se lleva a cabo el análisis del polimorfismo del enzima UGT1A1. Para ello se han analizado las concentraciones plasmáticas el fármaco y sus metabolitos en distintos, obteniéndose así un modelo farmacocinético poblacional con el que se ha podido estudiar la relación de los parámetros cinéticos del fármaco con variables bioquímicas, fisiopatológicas y genéticas, con la finalidad de encontrar covariables (predictores) que permitan explicar la variabilidad cinética. Por otro lado, se analizaran los polimorfismos del UGT1A1, y su posible relación con la toxicidad del fármaco.