Inicio y progresión de la enfermedad de Parkinson: papel de la activación GLIAL

Abstract

La enfermedad de Parkinson (EP) se caracteriza por un déficit de dopamina en el estriado debido a la degeneración de neuronas dopaminérgicas en la sustancia negra pars compacta (SNpc) que proyectan al estriado. El marcador histopatológico de la EP es la presencia de inclusiones citoplasmáticas, que contienen agregados de α-sinucleina (α-sin) denominados cuerpos de Lewy, en la SNpc y en otras estructuras cerebrales. Diversos mecanismos se han implicado en la etiopatogenia y progresión de la EP, entre los que la neuroinflamación y activación glial han cobrado gran relevancia. Estudios post mortem en pacientes con EP y en modelos animales con lesión dopaminérgica aguda (rata 6-OHDA y mono MPTP) muestran numerosas evidencias de activación microglial, tanto en la SNpc como en el estriado, que a su vez se asocian con muerte dopaminérgica, por lo que existe una gran interacción entre estos fenómenos. Sin embargo, ni los estudios humanos ni los modelos animales empleados hasta el momento han permitido dilucidar si la microglía y los astrocitos participan en la iniciación/progreso o su activación es consecuencia de la muerte dopaminérgica. Esto se debe a que los trabajos existentes están realizados en sistemas dopaminérgicos con lesión establecida y muy extensa. En este trabajo estudiaremos la relación entre el proceso de neuroinflamación y la muerte neuronal dopaminérgica en un modelo animal de parkinsonismo progresivo en el que se evaluará in vivo (estudios de tomografía por emisión de positrones) la activación microglial, y post mortem marcadores moleculares de neuroinflamación y lesión dopaminérgica. Así, usando un modelo de sobreexpresión de α-sin humana mutada A53T en la SNpc de rata, se definirá la relación temporal entre lesión nigroestriatal y activación microglial.