Autophagy-related proteins: in vitro studies of protein-lipid interactions modulating autophagosome elongation

Abstract

La autofagia es un proceso catabólico implicado en el desarrollo de un amplio espectro de enfermedades humanas. Se caracteriza por la formación de una estructura de doble membrana denominada autofagosoma, la cual incorpora en su interior el material celular susceptible de ser degradado posteriormente por los lisosomas. Sin embargo, la manera en la que el autofagosoma crece y finalmente se cierra es todavía una pregunta sin resolver, y continúa siendo objeto de profundo estudio. Los resultados de esta tesis sirven para aclarar el papel de tres homólogos humanos diferentes de Atg8 en eventos de fusión que tienen lugar durante la elongación del autofagosoma. Las formas de LC3, GATE-16 y GABARAP conjugadas enzimáticamente a PE inducen fusión de liposomas y este proceso puede estar modulado por la geometría lipídica y por la curvatura de membrana, características que podrían estar presentes en el borde del fagóforo naciente y que se ajustan debidamente al modelo propuesto de fusión tipo tallo. Además Atg3, uno de los componentes de la reacción enzimática que induce las formas conjugadas a PE, interacciona específicamente con membranas aniónicas, parece modular la eficiencia de la lipidación y muestra actividad de agregación de vesículas, lo cual puede estar relacionado con los eventos de fusión catalizados por los arriba mencionados homólogos de Atg8 durante el crecimiento del autofagosoma. Finalmente, resultados preliminares pueden sugerir una posible implicación de la proteína transmembrana Atg9 en el transporte de lípidos que parece ocurrir durante la elongación del fagóforo.