Deciphering the mechanisms of E2F7-mediated transcriptional regulation: Identification and functional characterization of the E2F7-WDR5 axis

Abstract

E2F7 forma parte de la familia de factores de transcripción E2F y al igual que el resto de miembros de la familia, juega un papel crítico en la regulación del ciclo celular. Mientras que los mecanismos a través de los cuales los miembros E2F1-6 llevan a cabo la regulación transcripcional se conocen relativamente bien, habiendo identificado los principales complejos proteicos implicados en sus funciones activadoras o represoras, los mecanismos mediante los cuales E2F7 actúa como represor transcripcional para contrarrestar la activación transcripcional de los genes diana de E2F1-3 durante la progresión celular a través de la fase S, sigue sin caracterizarse completamente. Este trabajo de tesis se ha centrado en la investigación de los posibles interactores de E2F7, participes de la maquinaria represora empleada por E2F7. Se presentan evidencias de la interacción directa entre E2F7 y WDR5, una proteína conocida por ser crítica para la estabilidad y la actividad enzimática de los complejos de metilación de la cromatina MLL/SET implicados en la activación transcripcional. Además, los estudios funcionales llevados a cabo muestran un papel modulador de WDR5 sobre la actividad represora de E2F7. De hecho, el análisis de secuenciación masiva de ARN predice la implicación de dicha interacción en procesos de regulación transcripcional. Este análisis también ha permitido la identificación de genes diana de E2F7 no identificados hasta la fecha y regulados por el eje E2F7-WDR5.