Role of transcription factor KLF5 in the etiopathogenesis and chemoresistance of cholangiocarcinoma: novel diagnostic, prognostic, and therapeutic strategy.

Abstract

El colangiocarcinoma (CCA) es un cáncer biliar raro y heterogéneo, con una incidencia y mortalidad creciente. En este estudio planteamos la hipótesis de que el factor de transcripción KLF5 actúa como oncogén en el CCA, por lo que la inhibición de su expresión puede tener valor terapéutico. Por ello, nos planteamos estudiar el papel de KLF5 en la patogénesis y quimiorresistencia del CCA, así como testar el valor terapéutico de su inhibición genética (mediante tecnología CRISPR-Cas9) o farmacológica (compuesto ML264). Se ha concluido que la expresión génica de KLF5 es mayor en CCA humano que en el tejido hepático y biliar normal, independientemente del perfil mutacional del tumor. Hemos observado que los tumores con niveles más altos de KLF5 se asocian con mayor frecuencia a afectación ganglionar y a peor supervivencia tras cirugía. La ablación genética experimental de KLF5 en células de CCA (CCA KLF5-/-) redujo la capacidad de proliferación celular y demostró aumentar la muerte celular por apoptosis. Estas células CCA KLF5-/- fueron incapaces de generar tumores tras su inyección ortotópica en ratones inmunodeficientes y resultaron ser más sensibles a la apoptosis inducida por Gemcitaina-Cisplatino (GemCis). Además, la inhibición farmacológica de KLF5 con el compuesto ML264 disminuyó el crecimiento tumoral en modelos murinos de CCA y demostró potenciar el efecto citotóxico de GemCis tanto in vitro como in vivo. Por último, el análisis proteómico de las células CCA KLF5-/- mostró que la expresión de ocho proteínas implicadas en mecanismos de quimiorresistencia (MOC) está alterada en comparación con las células control, correlacionándose la expresión génica de 6 de estas proteínas con la expresión de KLF5 en tejido tumoral procedente de pacientes. En conjunto, nuestros datos indican que KLF5 actúa como oncogén en el CCA y que su inhibición farmacológica con ML264 podría representar una nueva estrategia terapéutica para el tratamiento de estos pacientes.