Unveiling Pathophysiological Mechanisms and Early Transcriptomic Biomarkers in Hereditary Progranulin-Related Frontotemporal Dementia: A Comprehensive Study

Abstract

[EN]Frontotemporal dementia (FTD) is a neurodegenerative disorder and the second leading cause of dementia, affecting patients in behavior and language capabilities under 65 years old. Despite ongoing progress, there are no effective treatments for FTD. A majority of FTD cases are sporadic, being considered aging the most prominent risk factor. However, 40% of patients have a family history of dementia, suggesting a substantial genetic involvement in FTD pathogenesis. Mutations in multiple genes such as microtubule associated protein tau (MAPT), granulin (GRN), FUS RNA binding protein (FUS), valosin containing protein (VCP) and C9orf72-SMCR8 complex subunit (C9orf72) are considered causative factors to develop Familial Frontotemporal Dementia (fFTD). Among them, mutations in GRN gene account for 5-20% of the total fFTD cases. These mutations lead to an haploinsufficiency of its coding protein progranulin (PGRN), resulting in a PGRN truncated protein production and triggering neurodegeneration. One of these FTD-causing mutations was discovered 15 years ago in a cluster of Basque families carrying an ancestral distinctive genetic alteration (c.709-1G>A) in the GRN gene. Frontotemporal Dementia due to progranulin mutations (FTD-GRN) constitutes a multifaceted neurodegenerative disorder characterized by its clinical heterogeneity, variable age of onset, and genetic complexities. The intricacies of FTD-GRN, primarily linked to GRN mutations, present a significant challenge in neurology, emphasizing the critical need for timely and efficacious therapeutic interventions.

[ES]La demencia frontotemporal (FTD) es un trastorno neurodegenerativo y la segunda causa de demencia, que afecta a pacientes menores de 65 años en sus capacidades de comportamiento y lenguaje. A pesar de los continuos avances, no existen tratamientos eficaces para la FTD. La mayoría de los casos de FTD son esporádicos, considerándose el envejecimiento el factor de riesgo más destacado. Sin embargo, el 40% de los pacientes tienen antecedentes familiares de demencia, lo que sugiere una importante implicación genética en la patogénesis de la FTD. Las mutaciones en múltiples genes, como la proteína tau asociada a microtúbulos (MAPT), la granulina (GRN), la proteína de unión al ARN FUS (FUS), la proteína que contiene valosina (VCP) y la subunidad del complejo C9orf72-SMCR8 (C9orf72), se consideran factores causales del desarrollo de la FTD familiar (fFTD). Entre ellas, las mutaciones en el gen GRN representan el 5-20% del total de casos de fFTD. Estas mutaciones conducen a una haploinsuficiencia de su proteína codificante progranulina (PGRN), dando lugar a una producción de proteína truncada PGRN y desencadenando la neurodegeneración. Una de estas mutaciones causantes de la FTD fue descubierta hace 15 años en un grupo de familias vascas portadoras de una alteración genética ancestral distintiva (c.709-1G>A) en el gen GRN. La demencia frontotemporal con mutaciones de progranulina (FTD-GRN) constituye un trastorno neurodegenerativo polifacético caracterizado por su heterogeneidad clínica, edad variable de aparición y complejidades genéticas. Las complejidades de la FTD-GRN, vinculadas principalmente a mutaciones del GRN, suponen un importante reto para la neurología y ponen de relieve la necesidad crítica de intervenciones terapéuticas oportunas y eficaces.