Regulación de la interacción de α-sinucleína con membranas lipídicas por el sistema Hsp70 humano

Abstract

]ES] El Parkinson es el más común de los desórdenes neurodegenerativos después del Alzheimer y está provocado por una pérdida selectiva de neuronas dopaminérgicas. En el PD el mal plegamiento de la alfa-sinucleína da lugar a agregados que forman depósitos de fibras tanto en el núcleo como en el citoplasma de las neuronas siendo el principal componente de los llamados cuerpos de Lewy. Alpha-sinucleína (alfa-sin ) es una proteína de 140 aminoácidos implicada en la liberación de neurotransmisores en los terminales presinápticos. En las neuronas dopaminérgicas alfa-sin existe en dos isoformas estructuralmente diferentes, una forma citosólica intrínsecamente desordenada que se presenta como monómero o asociada a otras proteínas y una forma asociada a membranas con un alto porcentaje de componente alfa helicoidal y que tiende a agregar. Alfa-sin tiene 3 regiones un segmento amino-terminal (residuos 1-60) que en la forma unida a membrana adopta una conformación helicoidal; una región carboxilo-terminal (residuos 96-140) desestructurada y una región central (residuos 61-95) anfipática e hidrofóbica que actúa como sensor de las propiedades de los lípidos y determina la afinidad de alfa-sin por las membranas. Alfa-sin responde a las características de las bicapas lipídicas a las que se une, adoptando distintas estructuras. En el proceso de agregación una alfa-sin mal plegada forma oligómeros que evolucionan a protofibrillas que maduran a fibras con un alto contenido en hoja beta. Las chaperonas moleculares constituyen una primera línea de defensa contra el mal plegamiento y la agregación proteicos. Se ha demostrado que la Hsp 70 humana junto con DnaJB1 (componente Hsp40) y Hsp 110 (Apg2) forma una máquina desagregasa que consigue despolimerizar eficientemente agregados estables de alfa-sin.