Involvement of the GABAergic system in excitotoxic damage caused by AMPA in oligodendrocytes

Abstract

[EN] Death by AMPA-provoked excitotoxicity in oligodendrocytes (OLs), which are the myelinating cells in the Central Nervous System, is considered one of the underlying causes in the etiopathogenesis of several demyelinating neurological diseases, like multiple sclerosis. In this study, we analyzed the effect of the activation of GABA receptors (GABAR), on cell damage caused by excitotoxicity, since these receptors are mediators of the neuron-glia communication necessary for the successful differentiation of immature OLs to myelinating OLs. Our results show that both muscimol (GABAAR selective agonist) and baclofen (GABABR selective agonist) have a protective impact against this excitotoxicity in vitro. Due to the growing interest in GABABR receptor function in oligodendroglial cells, we focused on them and on analyzing which molecules take part in the protective impact of baclofen. Overall, our results indicate that the death pathways activated in this case are mostly apoptotic, that the activation of cAMP-responsive element-binding protein (CREB) is relevant in this protective effect mediated by baclofen at short time frames, and that the inactivation of Akt is also important at longer time frames in the protective effect of baclofen. In the future, it would be of great interest to elucidate which molecules are being activated/inactivated by CREB and Akt, since modulating their activation state could have therapeutic potential.

[ES] La muerte por excitotoxicidad provocada por AMPA en oligodendrocitos (OLs), que son las células mielinizantes en el Sistema Nervioso Central, está considerada una de las causas subyacentes en la etiopatogenia de varias enfermedades neurológicas desmielinizantes, como la esclerosis múltiple. En este trabajo, analizamos el efecto de la activación de los receptores GABA (GABAR), en el daño celular provocado por excitotoxicidad, ya que estos receptores son mediadores de la comunicación neurona-glía necesaria para la diferenciación exitosa de los OLs inmaduros a OLs mielinizantes. Nuestros resultados muestran que tanto el muscimol (agonista selectivo de GABAAR) como el baclofeno (agonista selectivo de GABABR) tienen un impacto protector frente a esta excitotoxicidad in vitro. Debido al creciente interés en los receptores GABABR en la función de las células oligodendrogliales, nos centramos en ellos y en analizar qué moléculas toman parte en el impacto protector del baclofeno. En conjunto, nuestros resultados indican que las vías de muerte activadas en este caso son mayoritariamente apoptóticas, que la activación de cAMP-responsive element-binding protein (CREB) es relevante en este efecto protector mediado por el baclofeno a tiempos cortos, y que la inactivación de Akt también es importante a tiempos más largos en el efecto protector del baclofeno. En un futuro, sería de gran interés elucidar qué moléculas están siendo activadas/inactivadas por CREB y Akt, ya que modular su estado de activación podría tener potencial terapéutico.

[EUS] Nerbio Sistema Zentraleko zelula mielinizatzaileak diren oligodendrozitoetan (OL) AMPAk eragindako eszitotoxikotasunaren erruzko heriotza gaixotasun neurologiko desmielinizante anitzen etiopatogenesian parte hartzen du, hala nola esklerosi anizkoitzaren kasuan. Lan honetan, GABA hartzaileen (GABAR) aktibazioaren efektua aztertzen dugu eszitotoxizitateak eragindako kalte honetan, hartzaile hauek OL heldugabeak OL mielinizatzaileetara arrakastaz bereizteko beharrezkoa den neuronen eta gliaren arteko komunikazioa bideratzen baitute. Gure emaitzek erakusten dute bai muszimolak (GABAAR-en agonista selektiboa), bai baklofenoak (GABABR-en agonista selektiboa) in vitro eszitotoxikotasun honen aurkako babesa eskaintzen dutela. Zelula oligodendroglialen funtzioan GABABR hartzaileekiko interes gero eta handiagoa dela eta, haietan fokatu gara eta baklofenoaren eragin babeslean zein molekulek parte hartzen duten aztertu dugu. Gure emaitzek adierazten dute kasu honetan aktibatutako heriotza bideak gehienbat apoptotikoak direla, cAMP-responsive element-binding protein (CREB) transkripzio faktorearen aktibazioa garrantzitsua dela baklofenoak denbora laburretan duen efektuan, eta Akt-ren desaktibazioa ere garrantzizkoa dela denbora tarte luzeagotan baklofenoak eragiten duen babesean. Etorkizunean, interes handikoa izango litzateke CREB eta Akt-ek aktibatzen/desaktibatzen dituzten molekulak zein diren jakitea, haien aktibazio egoera modulatzeak potentzial terapeutikoa izan dezakeelako.