Development of protocols towards the synthesis of metabolites derived from Spidoxamat insecticide

Abstract

[SPA] El objetivo de este trabajo es sintetizar cantidades considerablemente grandes de tres metabolitos derivados del insecticida spidoxamato para su posterior uso en estudios ecotoxicológicos y de evaluación de riesgos medioambiantales. Dichos estudios son necesarios en el proceso de desarrollo de este nuevo ingrediente activo. Para ello, se ha trabajado en el diseño de protocolos sintéticos para la preparación de estas moléculas de una manera rápida y efectiva.

El primer metabolito sintetizado en este trabajo, spidoxamato-desciclohexilcetona, ha sido preparado mediante la condensación de una amida con oxalato de dietilo para la formación del anillo de maleimida presente en la molécula. Por otro lado, la cantidad requerida del segundo metabolito, spidoxamato-desclorohidroxi, también ha sido obtenida gracias a la optimización de las condiciones necesarias para la hidroxilación del insecticida spidoxamato catalizada por paladio. Finalmente, se ha abordado la síntesis del tercer metabolito, spidoxamato-ciclohidroxi-bencilalcohol (cis), para el cual se ha diseñado un procedimiento algo más largo debido a su complejidad estructural. Este incluye una condensación de Dieckmann para formar el anillo de ácido tetrámico que constituye la molécula y su posterior desmetilación para dar el producto. Este procedimiento ha resultado no ser lo suficientemente selectivo para sintetizar la cantidad deseada del metabolito. Sin embargo, se han propuesto rutas alternativas que podrían ser útiles en futuros intentos de sintetizar esta molécula.

[ENG] The main goal of this work is to synthesize considerably big amounts of three metabolites derived from spidoxamat insecticide for their subsequent use in ecotoxicology studies and environmental risk evaluation. These studies are necessary in the development process of this new active ingredient. For that purpose, synthetic protocols have been designed for the fast and efficient preparation of the desired molecules. The first metabolite synthesized in this work, spidoxamat-decyclohexylketone, has been prepared through the condensation of an amide with diethyl oxalate which leads to the formation of the maleimide ring present in the molecule. On the other hand, the required amount of the second metabolite, spidoxamat-dechlorohydroxy, has also been obtained thanks to the optimization of the necessary conditions for the palladium-mediated hydroxylation reaction of spidoxamat insecticide to form the product. Finally, the synthesis of spidoxamat-cyclohydroxy-benzylalcohol (cis) metabolite has been tackled. A longer pathway has been designed in this case due to the structural complexity of the metabolite, which includes a Dieckmann cyclization to form the tetramic-acid core of the molecule followed by its demethylation to give the product. This procedure has not been selective enough to prepare the desired amount of the metabolite. Nevertheless, alternative pathways have been proposed that could be helpful in future attempts to synthesize the molecule.