Caracterización de la selectividad funcional y modulación alostérica de los ligandos THC, WIN 55,212-2, HU-210 y CBD sobre receptores cannabinoides

Abstract

[ES] El sistema endocannabinoide participa en la regulación de numerosos procesos fisiológicos del SNC, por lo que alteraciones en este se han asociado a diversos trastornos neuropsiquiatricos, resaltando el potencial terapéutico de la modulación de este sistema. No obstante, la mayor limitación a su uso como diana son los efectos adversos producidos por su modulación farmacológica. Los receptores cannabinoides (CB1/CB2) son GPCRs que, en función del ligando con el que interactúen o la presencia de un modulador alostérico, pueden acoplarse preferentemente a distintos tipos de proteínas G, u otros mediadores intracelulares, activando vías de señalización diferentes con efectos distintos sobre la fisiología celular. Este fenómeno se conoce como selectividad funcional y puede tener una gran importancia en el desarrollo de fármacos cannabinoides más seguros. El objetivo de este trabajo fue caracterizar la selectividad funcional de los ligandos cannabinoides THC, WIN 55,212-2, HU-210 y CBD, así como el efecto modulador alostérico de este último, mediante un protocolo de centelleo por proximidad del [35S]GTPγS acoplado a una etapa de inmunoprecipitación con anticuerpos específicos contra cada tipo de subunidad Gα. Los resultados demuestran que, en corteza cerebral humana, estos ligandos son capaces de estimular, mediante la interacción con receptores cannabinoides, no solo las subunidades Gαi/o clásicas, sino también otras como Gαq/11. Además, cada ligando exhibió un patrón diferente de activación de subunidades Gα, incluso mostraron efectos distintos (agonista/agonista inverso) sobre esta activación, lo que demuestra una vez más la selectividad funcional de los ligandos cannabinoides. Por otro lado, el CBD mostro efectos como modulador alostérico, reduciendo selectivamente la activación de Gαi1 en respuesta a THC o WIN 55,212-2. Esto indica que la selectividad funcional no es un efecto exclusivo de los ligandos agonistas, y que puede estar presente también en moduladores alostéricos. Los resultados de este trabajo pueden ayudar a entender que vías de señalización especificas están involucradas en los distintos efectos farmacológicos de los ligandos cannabinoides y facilitar su aplicación terapéutica.